充分麻醉时间比(bispectral index, BIS)(40~60)%是指麻醉维持期维持BIS值在40~60的时间占总麻醉维持时间的比值，用以评估麻醉的平稳性和安全性，理想状态为100%。既往很多文献已证实闭环靶控较人工开环输注更为安全有效^[1-5]。随着患者低龄化程度加剧，丙泊酚闭环靶控输注技术(closed-loop target-controlled infusion technology，CL-TCI)使麻醉的稳定性和精准性降低。本研究将针对儿童闭环靶控丙泊酚输注充分麻醉时间比的影响因素进行分析。

材料与方法 一、临床资料

选择于首都医科大学附属北京儿童医院手术患者中使用丙泊酚CL-TCI者152例为研究对象。纳入标准：①择期行非颅脑手术；②12~216月龄；③ASAⅠ~Ⅳ级。排除标准：①早产儿；②精神发育迟缓者；③合并神经肌肉疾病者；④服用安定类药物者；⑤麻醉药过敏者；⑥行颅脑手术患者。最终入组的136例患者中，男性69例，女性67例，麻醉时间为(128.1±33.1)min，体温平均(36.2±1.8)℃，出血量(8.6±4.8)mL，BMI指数为(17.3±3.9)，BIS(40~60)%为(84.3±7.5)%。本研究已获本院伦理委员会批准，并与患者监护人签署知情同意书。研究流程详见图 1。

二、研究方法 ((一)) 麻醉过程

患者无术前用药，入室后监测心电图(electrocardiogram, ECG)、无创血压(blood pressure, BP)、心率(heart rate, HR)、BIS和体温。静脉注射利多卡因1 mg/kg预防丙泊酚注射痛，使用全凭静脉三通静脉监控自动注射系统(广西威力方舟科技有限公司)，以TCI paedfusor模型靶控输注丙泊酚，初始血浆靶浓度设置为4 μg/mL。待患者意识消失后静脉注射芬太尼2 μg/kg、罗库溴铵1 mg/kg，肌松完全后行气管插管术，连接呼吸机行机械通气。当BIS值< 60，并持续30秒为诱导期结束，进入维持期，采取全凭静脉麻醉，设定BIS目标值为50，波动范围为45~55。静脉恒速模式输注瑞芬太尼，初始速率设置为0.3 μg·kg^-1·min^-1，设目标SBP=[(年龄×2+80)mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)]^[6]，人工调整瑞芬太尼速率，每30 min追加1次肌松剂；剂量为0.5 mg/kg。手术完毕时停药，清醒后拔除气管插管。

术中出现以下情况时，终止临床观察：①爆发抑制比(suppression ratio，SR)>50%，即采样时间内脑电振幅为0，其抑制状态持续的时间超过总时长一半；②术中出现严重并发症，如气道痉挛、过敏、术前循环系统正常者术中出现低血压(较基础值下降30%)、术前呼吸功能正常者术中出现低氧血症(SpO₂＜90%)等；③监护人主动要求退出临床观察者。

((二)) 观察指标

记录维持期BIS(40~60)%以及患者性别、月龄、平均体温(每5分钟测量1次体温)、BMI、ASA分级、麻醉时间、出血量。术后随访患者是否能回忆术中发生的事情(即有无术中知晓)。

三、统计学处理

采用SPSS 16.0进行统计学分析。性别等计数资料采用频数、率和构成比表示；月龄等计量资料中，服从正态分布的采用(x±s)表示，不服从正态分布的采用M(P₂₅，P₇₅)表示。采用多元线性回归分析探讨儿童丙泊酚CL-TCI BIS(40~60)%的影响因素。采用决策树模型筛选变量最佳临界点，决策树呈树形结构，是一种预测归类的方法，类似于聚类分析，但引入了机器学习方式，提高了预测度。本试验将类似BIS(40~60)%值所对应的年龄点进行了分类。为保证准确性，首先随机使用65例病例数据行机器学习作为训练，即随机抽取每个数据归类后进行特征分析，合适入组，不合适出组，直至所有数据验证完毕，最终归为两类。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果 一、回归分析

以月龄、性别、ASA分级、平均体温、麻醉时间、出血量、BMI为自变量，以BIS(40~60)%为因变量，求得回归方程为Y=71.72+0.15×月龄-6.82×ASA，R²=0.53，即月龄和术前ASA分级可以解释BIS(40~60)%总变异程度的53%，且ASA分级对BIS(40~60)%的影响更大。

二、ASA分级、月龄与BIS(40~60)%拟合曲线

将影响因素ASA分级、月龄依次做与BIS(40~60)%的拟合曲线。ASA分级拟合曲线(图 2)呈折线变化，Ⅰ级和Ⅱ级对应的BIS(40~60)%相仿，此区间拟合曲线基本呈水平走势。一旦超过Ⅱ级，在Ⅲ级和Ⅳ级明显直线下降。即ASAⅡ级为一个BIS(40~60)%变化的拆分点，小于等于Ⅱ级时，患者BIS(40~60)%可以维持在一个比较稳定的高值，而大于Ⅱ级，即在Ⅲ~Ⅳ级区间则会出现BIS(40~60)%的显著降低，难以长时间保持理想镇静深度。

月龄的拟合曲线(图 2)呈抛物线式变化，随着月龄的增加，BIS(40~60)%逐渐提高。50~200月龄区间的较大月龄患者，抛物线提高幅度相对平缓。而在0~50月龄区间曲线则呈爬坡式陡然上升，提示50月龄以下患者年龄每增加1个月，会引起BIS(40~60)%的显著变化。与图 3曲线呈折线变化、可以明确观察分界点不同，月龄拟合曲线图只能观察到引起BIS(40~60)%波动剧烈的年龄范围，而无法找到曲线拐点对应的准确横坐标。为了找到具体的月龄拆分点，需进一步行月龄的决策树计算。

三、基于月龄的决策树分析

机器训练结果如图 3所示，65例整体BIS(40~60)%平均值为84.7%，标准差为13.2。根据BIS(40~60)%的特征将所有受试者拆分为17月龄以上(58例)和17月龄及以下(7例)两个年龄段。在≤17月龄的患者中，BIS(40~60)%平均值仅有58.9%，标准差为16.3，即在麻醉维持阶段只有58.9%的时间能使BIS维持在40~60的理想镇静区间。而当患者大于17月龄时，BIS(40~60)%平均值明显上升到了87.8%，数据的波动性也减小，标准差为8.6。

验证后的结果类似(图 4)，提示机器学习正确，数据可信。71例患者的BIS(40~60)%均值为82.5%，方差为14.3。根据BIS(40~60)%的特征被拆分为17月龄以上(63例)和17月龄以下(8例)两个年龄段。在17月龄及以下的患者中，BIS(40~60)%平均值为59.5%，标准差为12.9，而当患者大于17月龄时，BIS(40~60)%平均值明显上升到了85.4，标准差为11.6。

讨论

脑电双频指数BIS是一个客观、定量的临床镇静深度评估指标，它将脑电图波形转化为从0到100的数值，数值越高，大脑皮质抑制程度越轻，当无脑电活动状态时数值为0。麻醉维持期以BIS值40~60为相对理想的镇静深度，BIS值超过60有镇静过浅、术中知晓的风险；BIS值低于40，则提示可能出现暴发性抑制。随着儿童BIS数据库逐渐完善以及对儿童的临床观察，目前认为BIS能较好地反映6月龄以上患者镇静深度^{[7, 8]}。

本次临床观察中使用的全凭静脉三通静脉监控自动注射系统(广西威力方舟科技有限公司)中设置了儿童使用的TCI paedfusor模型，并选择BIS作为调节丙泊酚血浆靶浓度的效应指标。出于安全性和准确性考虑，本次临床观察设置目标BIS为50，允许BIS值波动区间由40~60缩小为45~55，以维持期BIS(40~60)%评价闭环靶控输注系统的性能。既往研究中，虽然证实了丙泊酚闭环输注系统可在成人多器官功能障碍综合征患者、低血压患者中安全应用^{[9, 10]}；但其BIS(40~60)%较一般状况良好的成人低^{[1, 3, 4]}。本课题组前期研究发现，年龄可影响BIS(40~60)%的水平^[5]。故推测术前ASA分级、月龄、出血量可能是潜在的危险因素。此外，体温、BMI和丙泊酚麻醉时间也可能会影响BIS或丙泊酚的药理学效应^[11-13]，故本次临床观察拟设置患者术前ASA分级、月龄、出血量、性别、体温、BMI、麻醉时间为预期自变量，探讨其对麻醉维持期镇静深度稳定性的影响。

一、月龄对BIS(40~60)%的影响

本研究结果显示，患者月龄越小，麻醉维持期BIS能够维持在40~60的时间比例越小，可能原因如下：①婴幼儿快速生长发育期内脑电信号的个体差异大，而较年长儿的月龄与BIS值相关性差, 从而使监测结果的准确性较低^[14]。②患者年龄不同，其肝酶水平、蛋白质结合程度和药物分布体腔大小也不同，药代动力学(pharmacokinetics, PK)和药效学(pharmacodynamics, PD)个体差异较大。丙泊酚在幼儿中的血浆效应室平衡速率常数高于年长儿，而效应室浓度达到峰值的时间低于年长儿，对于年幼儿和年长儿使用相同的血浆靶浓度输注模式，可能使靶器官的实际药物浓度与计算得到的理论药物浓度存在一定的偏差。③BIS在新生儿和婴幼儿中达到入睡和唤醒的数值高于年长儿和成人，可能反映了不同年龄儿童需要设定不同的阈值^[18]。本次临床观察统一设置45~55为理想BIS值的波动范围，可能导致临床需求与设定的偏差。

虽然目前并没有研究专门探讨婴幼儿使用闭环靶控和手控调节的优劣性，但综合既往文献报道，闭环靶控给药效果均优于传统人工给药^{[1-5, 9, 10]}，故我们推断即使在婴幼儿中使用闭环靶控系统，其给药效果也至少不劣于手控调节。12~17月龄的患者虽然在麻醉维持阶段只有58.9%的时间能使BIS维持在40~60的理想镇静区间，但并未出现爆发性抑制及其他麻醉相关并发症，因此认为CL-TCI系统仍在可接受范围。是否可以通过改进系统程序，如缩短BIS反馈给药的反应时间、增加低龄婴幼儿的丙泊酚药代动力学模型以提高系统稳定性和精准性，可作为后期研究的方向。

二、ASA分级对BIS(40~60)%的影响

本研究发现，相对于月龄，ASA分级对BIS(40~60)%的影响更为显著。在一般状况良好的ASAⅠ~Ⅱ级患者中，BIS(40~60)%可维持较高水平。当患者术前存在严重疾病时，BIS(40~60)%降低。提示CL-TCI系统在一般情况较差的患者中，维持理想镇静深度的精准性和稳定性下降。

本组患者中ASAⅢ~Ⅳ级者术前以循环功能受累、感染为主(车祸伤3例，坠楼伤1例，肾功能衰竭1例，气道狭窄、重症肺炎2例)，既往研究已证实炎症可以通过提高N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受体的敏感性，增强丙泊酚对NMDA的抑制作用^[19]。休克也会改变丙泊酚的药理学参数，使靶器官浓度增加，麻醉效能增强^{[20, 21]}。

三、本研究的局限性

虽然肥胖、长时间丙泊酚输注、体温会影响BIS值，但本次临床观察中，患者性别、BMI、体温、麻醉时间、出血量均未影响BIS(40~60)%。可能是由于这些因素导致的丙泊酚药理学变化个体差异小，即使引起了BIS的波动，也可被闭环系统敏锐捕捉并反馈调节丙泊酚用量。除此之外，不能排除样本选取误差引起结果的假阴性。

由于初期预计月龄是最主要的影响因素，所以样本量主要围绕月龄选取，覆盖了12~216月龄各年龄段。而选择体温、麻醉时间、BMI为自变量分析时，则存在因样本量选取不全面造成的选择偏倚。如所有患者体温无明显异常，则无法观察到低温或发热对BIS(40~60)%的影响。本研究中观察麻醉时间较短(平均约2 h，最长5.2 h)，可能不足以引起丙泊酚药理学的显著变化，无法体现长时间麻醉对BIS(40~60)%的影响^[13]。患者术中出血量较少，同样无法体现大出血造成循环障碍时是否会对BIS(40~60)%产生影响。除此之外，本研究观察指标中只将血压作为常规监测指标，而未进行连续记录和分析。试验设计时主要考虑无创血压监测具有一定的延迟性和误差性，而有创动脉血压监测由于伦理因素限制，无法对所有患者实施。后期可增加有创动脉血压监测的患者入组，以完善该临床观察。

综上所述，我们在临床使用闭环系统输注丙泊酚时，应警惕术前并存严重疾病及低龄患者在使用过程中的安全问题。尤其对于17月龄以下及ASAⅢ级以上的患者，应注意术中镇静程度的监控，警惕可能出现的BIS较大幅度波动、镇静不全及爆发性抑制，以确保围术期麻醉安全。