副肿瘤综合征(paraneoplastic syndrome, PS)为恶性肿瘤伴发的临床症候群，目前认为这些症候群与自身免疫因素有关，而并非肿瘤直接侵犯、转移或治疗后遗症所致^[1]。恶性肿瘤中10% ~15%合并PS，且可出现一种或多种临床症状^[2]。神经母细胞瘤(neuroblastoma, NB)是儿童常见的实体肿瘤之一，绝大部分患者的临床表现与原发肿瘤的位置、是否转移及转移部位有关^[3]，但少数患者首先表现为长期持续发热^[4]、重症肌无力^[5]、走路不稳共济失调^[6]、顽固性水样腹泻^[7]、儿茶酚胺代谢异常的高血压^[8]、异位库欣综合征^[9]、电解质紊乱^[10]，少数还会出现皮疹、过敏性紫癜^[11]等。以PS起病的NB患者临床表现复杂，且出现的时间与肿瘤不一致，易造成临床诊断困难，从而延误治疗。本研究回顾性分析湖南省儿童医院收治的9例伴有副肿瘤综合征神经母细胞瘤患者的病例资料，对其临床特点、治疗策略及预后进行总结，以提高对本病的认识和临床诊疗水平。

回顾性分析2010年1月至2019年12月由湖南省儿童医院收治的9例伴副肿瘤综合征神经母细胞瘤患者的临床资料，其中男5例，女4例；中位年龄32.0个月。发病到确诊NB的治疗时间2.1~5.7个月，中位时间为3.9个月。采用最新修订的国际神经母细胞瘤分期系统(International Neuroblastoma Staging System，INSS)标准临床分期，危险度分组参考美国儿童肿瘤协作组(Children's Oncology Group, COG)标准。所有患者术后获得病理诊断，3例确诊为NB，预后良好2例，预后不良1例；6例确诊为节细胞性神经母细胞瘤，结节型2例，混杂型4例；INSS临床分期：Ⅱ期7例，Ⅲ期2例；COG危险度分组：低危组3例，中危组6例。

记录患者的诊断年龄、肿瘤部位、副肿瘤综合征症状的出现至NB确诊时间、治疗经过及转归情况。根据临床表现、体格检查、实验室检查病初时神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)、血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)、尿香草扁桃酸(vanillyl mandelic acid, VMA)、尿高香草酸(homovanillic acid, HVA)。所有患者行N-MYC基因检测以及骨髓穿刺检查，影像学检查^[12]包括B超、CT、磁共振成像、18F-FDG/PET-CT、骨扫描，手术后病理检查确诊为NB。并与内科相关科室联合会诊，参考文献或共识，确定副肿瘤综合征NB患者纳入标准及诊断标准^{[10, 13, 14]}。患者入院检查及治疗前均签署知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会批准通过(批准文号：HCHLL - 2020 - 80)。

严格按照标准筛选入组病例，明确副肿瘤综合征NB患者诊断及评估瘤灶，确定INSS分期及COG危险度分组，采用手术、系统化疗和(或)间断大剂量人血丙种球蛋白(high-dose intravenous immunoglobulin, HD-IVIG)、糖皮质激素免疫抑制等综合治疗手段。手术选择开腹和腹腔镜两种手术方式，化疗方案由血液内科制定，PS治疗方面，与内科团队商议共同制定免疫抑制及免疫调节等药物的治疗，一线免疫用药HD-IVIG和(或)糖皮质激素(甲基强的松龙或醋酸泼尼松片)、小剂量环磷酰胺、二线用药利妥昔单抗(美罗华)等。

本组9例中神经系统受累5例，消化系统受累2例；心血管系统受累1例，血液系统受累1例(骨髓未受累)。原发肿瘤病灶位于单侧肾上腺5例，腹膜后3例，骶前区1例。1例腹膜后病灶存在肿瘤局部椎体侵犯，其余患者未见骨髓及远处转移(表 1)。

表 1 Table 1

表 1 9例伴有副肿瘤综合征神经母细胞瘤患者一般临床资料 Table 1 General clinical data of 9 neuroblastoma children with concurrent paraneoplastic syndrome

表 1 9例伴有副肿瘤综合征神经母细胞瘤患者一般临床资料 Table 1 General clinical data of 9 neuroblastoma children with concurrent paraneoplastic syndrome 病例 性别 患者年龄(月) PS临床症状及表现 起病初诊断 首次就诊科室 肿瘤原发部位 肿瘤大小 (cm3) 肿瘤标志物 首次就诊时 诊断NB时 LDH (U/L) NSE (μg/L) VMA/ Crn(%) HVA/ Crn(%) 1 女 22 26 眼阵挛，肌阵挛/共济失调 金斯布林纳 综合征 神经内科 左腹膜后 3.2×3.1×3.2 405.0 45.7 29.6 3.2 2 男 19 23 眼震颤、双眼睑下垂 重症肌无力 神经内科 左腹膜后 4.5×4.8×4.2 375.0 36.7 32.5 3.5 3 男 31 35 共济失调/语言认知能力下降 亚急性 小脑炎 神经内科 骶前区 3.4×3.8×4.2 207.0 19.6 33.7 2.8 4 女 48 50 走路不稳，肢体抖动/共济失调 格林巴利 综合征 神经内科 右侧肾 上腺 3.3×4.0×3.6 239.0 20.3 29.0 3.0 5 女 32 35 反复腹泻、低钾血症 迁延性腹泻 消化内科 右腹膜后 5.5×4.8×5.4 634.0 86.4 79.5 17.6 6 男 37 40 持续发热、皮疹及淋巴结肿大 川崎病 心血管 内科 左侧肾 上腺 3.0×2.5×3.5 285.0 21.7 30.6 2.6 7 女 46 48 瘀点、瘀斑，血小板减少 血小板减少 性紫癜 血液内科 右侧肾 上腺 4.1×3.2×3.0 264.0 18.7 25.7 2.4 8 男 33 39 眼阵挛，肌阵挛，共济失调 金斯布林纳 综合征 神经内科 右侧肾 上腺 2.6×2.9×3.3 462.0 50.3 60.4 10.7 9 男 27 30 反复腹泻、电解质紊乱 迁延性腹泻 消化内科 左侧肾 上腺 4.3×4.1×4.4 316.0 29.5 35.5 3.4

本组9例在确诊NB后转我科手术治疗。神经内科5例确诊NB前予以HD-IVIG，剂量400 mg·kg^-1·d^-1，连续使用5天；甲基强的松龙(methylprednisolone, MP)冲击治疗(15~20 mg·kg^-1·d^-1)连续使用3天，每月一次，治疗时长为2.6~5.5个月。其中有2例经上述治疗后PS症状明显改善，确诊NB后接受手术、术后化疗和继续免疫治疗，至PS症状消失；另外3例术前PS症状无改善，手术后予以化疗及免疫治疗PS症状缓解，但未消失。消化内科2例出现PS症状至获得NB诊断时间分别是3.1个月、2.5个月，予以补液、肠内外营养支持、纠正水电解质及酸碱平衡紊乱、止泻、奥曲肽等对症支持治疗，确诊NB后接受手术、化疗等治疗。心血管内科1例诊断川崎病患者，予以阿司匹林、HD-IVIG及MP序贯治疗，3个月后确诊NB转我科手术，术后接受4周期化疗，PS症状消失。血液内科1例表现为瘀点瘀斑、血小板减少，确诊NB较早，予以HD-IVIG和糖皮质激素冲击治疗，手术前输注血小板5个单位，改善凝血功能等，转我科手术，术后接受4周期规律化疗。目前9例患者均获有效随访，随访时间为4.0~37.0个月，未见肿瘤复发，且无肿瘤微小残留病灶。3例累及神经系统副肿瘤综合征症状未完全消失，表现为语言认知能力下降以及行为共济失调，仍采取激素维持以及康复训练等治疗，其他患者副肿瘤综合征状态/肿瘤转归良好，无事件生存率66.7%，总体生存率100%，见表 2。

表 2 Table 2

表 2 9例伴有副肿瘤综合征神经母细胞瘤患者治疗经过及随访情况 Table 2 Treatment course and follow-up data of 9 neuroblastoma children with concurrent paraneoplastic syndrome

表 2 9例伴有副肿瘤综合征神经母细胞瘤患者治疗经过及随访情况 Table 2 Treatment course and follow-up data of 9 neuroblastoma children with concurrent paraneoplastic syndrome 病例 出现PS至手术治疗时长 (月) 手术方式 INSS分期 COG危险度分组 病理类型 N-MYC基因 化疗疗程 免疫治疗时间 其他辅助/ 二线治疗 PS症状好转时间/消失时间 (月) 副肿瘤综合征状态 原发肿瘤转归 HD-IVIG疗程 (月) 糖皮质激素足量时间 (月) 糖皮质激素总疗程 (月) 1 4 开腹 手术 Ⅱ 中危 NB (FH型) 无扩增 6 3 4 9 - 2/缓解, 未消失 - CR 2 4 开腹 手术 Ⅲ 中危 GNBn 无扩增 8 4 4 8 - 3/8 稳定 CR 3 4 开腹 手术 Ⅱ 中危 GNBi 无扩增 6 4 4 10 利妥昔 单抗 3/缓解, 未消失 - CR 4 2 腹腔镜 手术 Ⅱ 低危 GNBi 无扩增 4 3 3 6 - 2/6 稳定 CR 5 3 开腹 手术 Ⅲ 中危 NB (uFH型) 无扩增 8 - - - 奥曲肽 3/6 稳定 CR 6 3 腹腔镜 手术 Ⅱ 低危 GNBi 无扩增 4 2 3 4 阿司 匹林 2/4 稳定 CR 7 2 开腹 手术 Ⅱ 低危 GNBi 无扩增 4 2 4 4 环磷 酰胺 2/4 - CR 8 6 腹腔镜 手术 Ⅱ 中危 NB (FH型) 无扩增 6 6 7 10 利妥昔 单抗 4/缓解, 未消失 稳定 CR 9 3 腹腔镜 手术 Ⅱ 低危 GNBn 无扩增 4 - - - 奥曲肽 2.5/5 稳定 CR

NB是儿童时期常见的恶性肿瘤之一，约占儿童恶性肿瘤的8% ~10%^{[3, 15]}。PS是指发生在癌症患者体内，肿瘤未转移的情况下引起的远隔自身器官功能异常，而非癌肿直接侵犯所致，可以出现一种或几种副肿瘤综合征^[1]。其临床表现形式各异，患者往往是以先于肿瘤的PS症状就诊，可累及神经系统、结缔组织、内分泌系统、消化系统、血液系统以及皮肤、关节等部位，其中以累及神经系统最多见^[4-11]。

文献报道，PS的发病高峰年龄为1~4岁，约50%患者诊断此病时年龄＜2.5岁，中位诊断年龄为28个月^[16]。本组9例诊断时中位年龄32个月，略高于文献报道，但仍低于无PS症状NB患者。研究发现，NB是儿童中最容易出现PS的肿瘤，多种副肿瘤综合征NB病例已被报道，且见于NB的不同病理类型中，包括节细胞神经母细胞瘤(ganglioneuroblastoma, GNB)和神经节细胞瘤(ganglioneuroma, GN)^[17]，但本组中未见GN病例，这可能与病例数少有关。副肿瘤综合征临床症状以神经系统功能受累最多见，包括走路不稳、肢体抖动、眼球震颤、双眼睑下垂、共济失调以及语言认知能力下降、Horner综合征以及眼痉挛- 肌肉痉挛- 共济失调综合征(opsoclonus-myoclonus-ataxiasyndrome, OMAS)等临床表现^[18]。这些又可统称为副肿瘤性神经系统疾病(paraneoplastic neurologic disorders, PNDs)或副肿瘤神经综合征(paraneoplastic neurologic syndrome, PNS)。OMAS是PNS最常见的临床表现形式，其发生率约占NB病例数的2% ~3%，而OMAS患者中并NB者约50%^[16]。本组中5例累及神经系统，无肿瘤转移表现；且因肿瘤原发部位见于肾上腺、腹膜后及盆腔等机体较深部位，体积小，无骨、骨髓及远处淋巴结转移，故建议患者在出现PS症状，尤其是在针对PNS治疗后症状仍无缓解或缓解不明显时，需高度警惕神经源性肿瘤的可能，行腹部彩超及腹部增强CT以排除NB。而在消化系统受累的病患中，常以顽固性腹泻、电解质紊乱以及库欣综合征等临床症状出现。文献报道，出现消化系统症状直至获得NB诊断的时间为2~10个月，提示此类NB生物学行为偏惰性，临床疾病进展及诊断较缓慢，这可能与机体肿瘤负荷、病理组织类型及预后有关。尤其在顽固性腹泻的诊治中，患者往往以慢性持续性腹泻、体重减轻、代谢异常为主要临床特征。因此，血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)分泌性神经源性肿瘤应作为鉴别诊断的一种可能；或者对伴有长期腹泻症状的NB患者，术后应检测肿瘤组织中VIP的表达情况，为更好地解释临床症状和肿瘤关系提供佐证^[10]。本研究中1例临床表现为持续发热、皮疹、淋巴结肿大，心脏彩超提示有左冠状动脉扩张3.9 mm，右冠状动脉扩张2.4 mm，呈现典型的川崎病(Kawasaki disease, KD)症状。据目前文献所报道的累及心血管系统、表现出KD症状的病例仅7例，免疫系统异常被认为是KD伴副肿瘤综合征NB患者的主要病因；因而，有学者提出在KD规范化治疗后仍有临床症状者，无法采用“一元化”解释患者临床表现时，应考虑是否有肿瘤(尤其是神经源性肿瘤)导致患者代谢和免疫紊乱方面的因素。另1例表现为瘀点、瘀斑以及血小板减少，临床考虑血小板减少性紫癜诊治，文献报道的这种与恶性肿瘤相关的紫癜患者多见于成年人，且以老年男性居多，儿童病例较少，但本组中该例患者为非典型的过敏性紫癜。目前，在儿童恶性肿瘤中有皮肤疾病表现(神经母细胞瘤、白血病/淋巴瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增多症等)者^[14]，仅见个案报道^[11]。

目前关于副肿瘤综合征NB的治疗尚无统一标准。切除原发肿瘤是副肿瘤综合征NB患者综合治疗中最重要的措施^[1]；同时除根据临床分期及术后病理类型进行化疗和必要的放疗外，还需行免疫抑制及免疫调节等综合治疗^[19]。在本组中2例顽固性腹泻、电解质紊乱累及消化系统的PS患者未行免疫治疗，在发现腹部NB后分别采取腹腔镜手术(病例9)及开腹手术(病例5)后PS症状随即消失，El z · bieta等^[11]指出这与NB细胞分化并分泌VIP密切相关，切除原发肿瘤病灶后VIP相关难治性水样腹泻明显好转；术后予顺铂(cisplatin, DDP)、依托泊苷(etoposide, VP16)及环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)分别化疗4~8周期。累及人体其他机能系统患者需要免疫调节及免疫抑制、手术及化疗等综合治疗。分析其原因如下：一方面，从PS的发病机制考虑，尤其在以神经系统症状为主要症状的患者，PS的发生与免疫介导的宿主抗肿瘤反应密切相关，建议采用免疫抑制和免疫调节等治疗，如糖皮质激素(甲基强的松龙、泼尼松及地塞米松等)、HD-IVIG以及小剂量CTX、利妥昔单抗和血浆置换等^[20]。Hasegawa等^[21]建议采用人免疫球蛋白和血浆置换作为一线治疗方案，以减轻糖皮质激素免疫抑制的不良反应。另外，利妥昔单抗可作为激素、免疫球蛋白治疗效果不佳时的二线治疗手段，但因价格昂贵使用受限；赵文等^[22]发现，在切除原发肿瘤病灶，系统规律化疗基础上应用HD-IVIG冲击联合糖皮质激素的免疫治疗方式可有效控制NB患者PNS症状；美国COG的临床试验(ANBL00P2)就是观察糖皮质激素和低剂量化疗的基础上加用HD-IVIG对PNS患者的长期疗效。另一方面，考虑此类患者疾病的本质是肿瘤，手术及术后化疗仍然是必要的。本研究发现手术及化疗对改善PS症状作用明显。伴副肿瘤综合征NB患者大多临床分期较早，病理类型多为节细胞NB，建议予以4~6周期化疗，且随化疗进行患者PS症状明显缓解，甚至部分病例可完全消失。另伴有川崎病或血小板减少性紫癜的PS患者，本身需应用糖皮质激素和静脉免疫球蛋白，甚至小剂量CTX的免疫抑制和免疫调节等治疗，以及确诊NB后尽早积极手术和规律的化疗，此类PS患者治疗效果明显较PNS患者要好，且一般无需长期激素维持治疗，本组病例中2例患者治疗及预后良好。

神经母细胞瘤预后与PS症状轻重无关，一般认为伴副肿瘤综合征NB预后较单纯NB好，一方面原因是PS症状出现先于癌症本身，这必定会引起家长关注而早期就诊。另一方面，其肿瘤临床分期、组织学类型，N-MYC基因扩增及生物学表现均相对较好。本组病例9例患者Ⅱ期7例，Ⅲ期2例，低危组3例，中危组6例，N-MYC基因无扩增，无远处淋巴结转移及骨髓浸润，提示肿瘤预后良好。但副肿瘤综合征尤其是在累及神经系统的病例中后遗症常见，研究发现发病超过30周才开始治疗的PS患者，其遗留严重的神经系统后遗症比率远高于30周之前开始治疗的患者^[21]。

总之，PS出现临床表现较肿瘤本身更早，且并发症较多。对PS的充分认识和其产生机制的进一步研究，必定对相关肿瘤的早期诊断、治疗及并发症的预防产生深远的影响，早发现原发肿瘤病灶，尽早采取针对性治疗，有利于改善患者预后。