卡波西型血管内皮细胞瘤(Kaposiform hemangioendothelioma, KHE)是一种罕见的交界性血管肿瘤^[1]。其主要病理特征是进行性血管和淋巴管增生以及局部卡波西肉瘤样改变，临床特征主要包括：浸润侵袭、局部压迫以及一种称为卡-梅现象(Kasabach-Merritt phenomenon, KMP)的致命性消耗性凝血功能障碍^{[2, 3]}。KHE的发病率为0.71/100 000~0.91/100 000，病死率为12% ~30%^{[4, 5]}。大多数KHE伴有皮肤损害，表现为界限不清的紫色或红色斑块，较表浅的肿瘤常导致皮肤呈“皮革样”硬结，皮肤温度升高或出现紫癜或瘀斑，常伴有疼痛，而原发于骨且不伴有皮肤损害的病例十分罕见^[6-8]。其临床表现不典型，影像学表现不具特异性，诊断依靠组织活检，临床上漏诊率及误诊率高。本研究报道1例跟骨KHE，并复习近20年相关文献，探讨该病的临床特征、病理特点、诊疗方法及预后等情况，以提高临床医师对该病的诊治水平。

患者，女，1岁3天，因“左足肿胀6个月”于2014年11月9日收入南京医科大学附属儿童医院骨科，专科体格检查显示：左足跟部肿胀，皮肤色泽未见异常，未见出血及破溃，触痛明显，局部皮肤温度不高，未触及明显肿块，无波动感，无血管搏动，左踝关节及左足各关节活动正常。2014年11月7日左踝X线检查提示左跟骨骨质密度欠均匀，可见不均匀低密度影，未见明显骨膜反应，周围软组织肿胀；2014年11月11日左足CT检查提示左跟骨呈膨胀性改变，骨皮质变薄，可见不规则骨质缺损，跟骨内骨质密度不均匀增高，可见囊状低密度区，左距骨骨皮质欠光整，局部骨质缺损，跟骨、距骨未见骨膜反应，周围软组织肿胀(图 1)；2014年11月12日左足MRI检查提示左跟骨及距骨内斑片状异常混杂信号影，以T1高信号、T2高信号为主，周围软组织肿胀(图 2、图 3)。患者血常规、尿常规、大便常规、传染病四项、乙肝五项和血生化结果正常，心电图及胸片等检查均未见明显异常。结合病史、体格检查及辅助检查初步诊断为左侧跟骨病变。为进一步明确病变性质，于2014年11月28日全身麻醉下行左侧跟骨活检术，手术取跟部外侧切口，术中在跟骨外侧面开窗2 cm×2 cm，咬除少许骨质，见较多量血液涌出，使用刮匙刮取病变组织后送病理学检查，局部骨蜡填塞后，缝合骨膜腱膜和皮肤切口。病理诊断：卡波西型血管内皮细胞瘤。后因患者家长要求，转外院接受西罗莫司口服治疗(具体剂量不详，无合并其他用药)。电话随访5年6个月，患者左足跟部肿胀消退，未及明显触痛，行走未见明显不适。2019年8月16日复查左足MRI提示肿瘤组织明显缩小，骨密度接近正常，未见肿瘤复发及转移(图 4)。

图 1 骨KHE患者足部CT平扫图 Fig.1 CT foot scan of one case with KHE of bone

图 2 骨KHE患者足部MRI T1加权成像 Fig.2 MRI T1-weighted foot imaging of KHE of bone

图 3 骨KHE患者足部MRI T2加权成像 Fig.3 MRI T2-weighted foot imaging of KHE of bone

图 4 骨KHE患者磁共振T2加权成像(随访) Fig.4 MRI T2-weighted foot imaging (follow-up) of KHE of bone

病理检查：肉眼可见灰红色碎组织1.5 cm×1 cm×0.3 cm，质硬。镜检：少量纤维组织、脂肪组织及骨小梁，其间较多灶状梭形细胞及毛细血管，部分组织出血。免疫组化结果显示：细胞表达CD34(+)、CD31(+)、Actin(部分+)、Demin(-)、D2-40(部分+)、LCA(-)、CD68(+)、CD99(-)、S-100(-)、Ki-67(约10%+)(图 5~图 9)。

图 5 骨KHE患者病理检查结果(HE染色，×20) Fig.5 Pathologic slides (×20) HE staining of KHE of bone

图 6 骨KHE患者病理检查结果(HE染色，×40) Fig.6 Pathologic slides (×40 high power fields) HE staining of our case with KHE of bone

图 7 骨KHE患者免疫组化结果提示CD31阳性 Fig.7 Immunohistochemical slide of KHE of bone was CD31 positive

图 8 骨KHE患者免疫组化结果提示CD34阳性 Fig.8 Immunohistochemical slide of KHE of bone was CD34 positive

图 9 骨KHE患者免疫组化结果提示D2-40阳性 Fig.9 Immunohistochemical slide of KHE of bone was D2-40 positive

公开发表的文献检索范围为2020年5月前维普、万方、中国知网、PubMed、MedLine数据库，检索关键词：卡波西型血管内皮细胞瘤、卡波西样血管内皮细胞瘤、Kaposiform hemangioendothelioma。剔除成人病例、非原发于骨的病例及无法获得全文资料的儿童病例，共检索到中英文文献报道骨卡波西型血管内皮细胞瘤14例。

电话随访5年6个月，患者左足跟部肿胀消退，无明显触痛。2019年8月16日复查左足MRI提示，肿瘤组织明显缩小，骨密度接近正常，未见肿瘤复发及转移(图 4)。

文献报道14例骨KHE，结合本文1例，共15例患者，其资料见表 1^[8-17]。男女比例为8 : 7，年龄为10~168个月，平均年龄为71.8个月。均经过病理检查确诊为骨KHE。发病部位，长骨9例(9/15, 60%)，不规则骨4例(4/15，27%)，且均位于脊柱，扁骨1例(1/15, 6.5%)位于肩胛骨，本文报道短骨1例(1/15, 6.5%)位于跟骨。所有患者有临床症状和阳性体征，11例(11/15，73%)出现患处疼痛，5例(5/15，33%)可见局部肿胀，5例(5/15，33%)触痛明显，7例(7/15，47%)出现活动受限，4例脊柱病变患者中，2例(2/4，50%)出现脊柱侧弯，1例(1/4，25%)出现下肢跛行。均未发现明显的皮肤异常。1例(1/15, 6.5%)锁骨病变患者出现KMP。

表 1 Table 1

表 1 本例结合文献复习报道的儿童骨KHE的一般资料 Table 1 General profiles of pediatric KHE of bone

表 1 本例结合文献复习报道的儿童骨KHE的一般资料 Table 1 General profiles of pediatric KHE of bone 序号 第一作者 发表年份 性别(例) 月龄(月) 发病部位 临床表现 影像学表现 KMP 治疗方案 随访时间(月) 结局 男 女 X线 CT MRI 骨扫描 1 Isam K Bsisu等[9] 2019 0 1 108 左侧胫骨 疼痛、肿胀、触痛、活动受限 - 溶骨、皮质破坏 T1低信号、T2高信号 高摄取率 无 长春新碱 30 临床痊愈 2 王儒法等[10] 2019 0 1 22 左侧股骨 疼痛 溶骨 溶骨、皮质变薄 T1低信号、T2混杂高信号 - 无 手术 54 临床痊愈 3 王儒法等[10] 2019 1 0 115 腰椎L1 疼痛、活动受限脊柱侧弯 骨密度不均 溶骨、皮质破坏 T1低信号、T2高信号 - 无 手术 28 临床痊愈 4 Sachi Patel等[8] 2017 1 0 24 左侧肩胛骨 活动受限 - - T1低信号、T2高信号 - 无 西罗莫司 45 带瘤生存 5 欧阳斌燊等[11] 2016 1 0 72 椎体L2~S3 疼痛、跛行 - 溶骨 T1低信号、T2高信号 高摄取率 无 未知 未知 未知 6 宋君等[12] 2013 1 0 60 左侧第一跖骨 疼痛、肿胀、触痛、活动受限 - 溶骨、骨皮质破坏 - - 无 未知 未知 未知 7 张惠箴等[13] 2012 1 0 10 左侧肱骨 疼痛、活动受限 溶骨、硬化 溶骨、骨皮质破坏 - - 无 未知 未知 未知 8 张惠箴等[13] 2012 1 0 132 左侧股骨 疼痛 溶骨、硬化 溶骨、骨皮质破坏 - - 无 手术 6 临床痊愈 9 张惠箴等[13] 2012 0 1 12 左侧锁骨 肿胀 溶骨、硬化 - 局部骨皮质破坏 - 有 无治疗 24 带瘤生存 10 Yong Zhu等[14] 2011 0 1 168 胸椎T8~T9 脊柱侧弯 - 溶骨 T2低信号 - 无 脊柱融合固定术 36 带瘤生存 11 Jie Ma等[15] 2011 0 1 108 右侧股骨 疼痛、肿胀、触痛 溶骨 - - - 无 手术 186 临床痊愈 12 Jie Ma等[15] 2011 1 0 60 右侧肱骨 疼痛、触痛 溶骨 溶骨 - - 无 手术 60 临床痊愈 13 Jennifer W.Lisle等[16] 2008 0 1 75 胸椎T11~T12 触痛、活动受限 - 溶骨 T1低信号、T2高信号、钆剂强化 高摄取率 无 沙利度胺、塞来昔布 8 带瘤生存 14 Gang Zhou等[17] 2007 1 0 96 左侧胫骨 疼痛、活动受限 溶骨、皮质变薄 无 - - 无 手术 6 临床痊愈 15 本例 - 0 1 15 左侧跟骨 疼痛、肿胀、触痛 骨密度不均 溶骨、皮质变薄 T1高信号、T2高信号 - 无 西罗莫司 66 带瘤生存

15例均接受至少1种影像学检查。9例行X线检查，其中7例(7/9，78%)提示溶骨性改变，3例(3/9, 33%)提示不同程度硬化，2例(2/9, 22%)提示骨密度欠均匀, 1例(1/9, 11%)提示骨皮质变薄。11例行CT检查，均提示溶骨性改变，7例(7/11，64%)提示骨皮质变薄或破坏。9例行MRI检查，其中7例(6/9，67%)病灶呈T1低信号T2高信号，1例(1/9，11%)病灶呈T1高信号、T2高信号，1例(1/9，11%)病灶呈T2低信号，1例(1/9，11%)仅局部骨质破坏，1例(1/9，11%)行增强MRI检查，提示钆剂注入后病灶强化。3例接受骨扫描检查，均提示病灶呈高摄取率。

15例中有3例未报道治疗方式及随访情况，其余12例诊疗情况见表 2，其中6例(6/12，50%)接受病灶广泛切除治疗，2例(2/12，17%)接受西罗莫司口服治疗，1例(1/12，8%)接受长春新碱化疗，1例(1/12，8%)接受沙利度胺和塞来昔布口服治疗，1例(1/12，8%)脊柱病变患者仅接受脊柱融合固定术，1例(1/12，8%)锁骨病变患者未接受任何治疗。12例接受治疗的患者随访6~186个月，平均随访时间为45.9个月，其中7例(7/12，58%)临床痊愈(症状体征消失，影像学结果阴性，未见肿瘤复发、进展或转移)，5例(5/12，42%)带瘤生存(症状体征缓解或消失，影像学结果提示病灶稳定或缩小，未见肿瘤进展或转移)。7例临床痊愈患者随访6~186个月，平均随访时间52.9个月，包括接受手术治疗者6例(6/7，86%)，长春新碱化疗者1例(1/7，14%)。5例带瘤生存患者随访8~66个月，平均随访时间35.8个月，包括接受西罗莫司口服治疗者2例(2/5，40%)，接受沙利度胺和塞来昔布口服治疗者1例(1/5，20%)，接受脊柱融合固定术者1例(1/5，20%)，未接受任何治疗者1例(1/5，20%)。

表 2 Table 2

表 2 12例患者治疗方式及随访结果分析 Table 2 Treatment options and follow-up results of 12 children

表 2 12例患者治疗方式及随访结果分析 Table 2 Treatment options and follow-up results of 12 children 因素 分类 例数 百分比(%) 治疗方式 (n=12) 病灶广泛切除 6 50.0 西罗莫司 2 16.8 长春新碱 1 8.3 沙利度胺联合塞来昔布 1 8.3 单纯脊柱融合 1 8.3 无任何治疗 1 8.3 随访结局 (n=12) 临床痊愈 7 58.0 带瘤生存 5 42.0

KHE是一种罕见的交界性血管肿瘤，具有局部侵袭性，通常在婴儿期或儿童早期被诊断，由Zukerberg等在1993年首先报道^{[1, 18]}。KHE的病因尚不明确，其主要病理特征是进行性血管和淋巴管增生，以及局部卡波西肉瘤样改变，其临床特征主要包括：浸润侵袭、局部压迫以及一种称为卡-梅现象(Kasabach-Merritt phenomenon, KMP)的致命性消耗性凝血障碍^{[2, 3, 19, 20]}。KMP是导致KHE患者死亡的主要原因之一，由Kasabach和Merritt在1940年首先报道，约70%的KHE伴KMP^{[19, 21]}。有研究表明，无论患者是否有KMP病史，手术或创伤均可引起KMP^[22]。有报道称，KHE患者在接种疫苗后不久，出现病变迅速扩大并发生严重的KMP^[23]。一项回顾性研究发现，原发于骨的KHE患者发生KMP的概率较低，而广泛浸润皮肤、软组织、肌肉的KHE患者更容易发生KMP^[4]。本例报道结合文献复习也证实了这一观点，15例中仅1例发生KMP，且接受手术治疗的6例均未发生KMP。

目前，关于KHE流行病学的文献较少，其发病率为0.71/100 000~0.91/100 000，病死率为12% ~30%^{[4, 5]}。无症状的KHE因缺少病理结果很少被确诊，且病变范围小的非典型KHE常被误诊为婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma, IH)或其他血管病变，因此KHE的实际患病率和发病率很可能比现有文献报告中所显示的要高^{[19, 24]}。早期研究认为KHE的发病没有性别差异，然而近期的大样本回顾性研究表明，男童发病多于女童^{[25, 26]}。KHE的临床表现多种多样，这取决于病变的大小、位置、是否浸润深部组织和重要器官以及相关并发症^{[4, 24]}。75%KHE发生于皮肤，90%KHE患者在生后第一年内发病，并且有50%的病例在出生时就发现存在皮肤病变^{[4, 24]}。KHE的皮肤损害表现为界限不清的紫色或红色斑块，较表浅的肿瘤常导致皮肤呈“皮革样”硬结，皮肤温度升高或出现紫癜或瘀斑，常伴有疼痛^{[6, 7]}。有研究表明，继皮肤和软组织之后，骨是KHE第三常见的受累结构，因为50%以上的KHE病变会累及深筋膜以下组织，但原发于骨且不伴有皮损的KHE十分罕见^[6-8]。与常见部位KHE不同，骨KHE的发病年龄更晚，且临床表现主要为疼痛、肿胀、活动受限以及脊柱侧弯等，而非典型皮损^{[3, 27]}。本例KHE原发于跟骨，且不伴有典型皮损，国内外未见报道，结合文献复习，仅有15例骨KHE的详细报道，发病年龄晚(中位发病年龄75个月，平均发病年龄71.8个月)，均未见典型皮损，临床表现为疼痛、肿胀、活动受限以及脊柱侧弯等。

多种影像学检查手段可应用于骨KHE的诊断和评估^[28]。超声是一种适用于局部浅表病变的检查方法，尽管在观察肿瘤全貌和确定多发病灶方面不及CT和MRI等影像学检查，但其具有清晰显示肿瘤血供的优势，难以发现KHE的深部浸润^[29]。MRI对软组织具有高分辨率，使其成为KHE首选的影像学检查方法，无论增强与否，其在明确病变的形状、大小、与周围组织的关系以及评估治疗效果方面，具有重要价值。在MRI中，KHE通常表现为边界模糊的团块状或弥漫性低密度影，T1成像中表现为等信号，T2成像中表现为高信号^[30]。在CT中，可见KHE肿块呈现团块状或弥漫性低密度影，与周围组织分界不清，增强扫描可见明显强化，有些病灶可见供血动脉扩张^[31]。Bsisu等^[9]指出，在骨扫描检查中，骨KHE表现为灌注期和血池期的高摄取率以及延迟期的轻度高摄取率，这可能是由KHE的本质(进行性血管和淋巴管增生)所决定。本例患者接受了X线、CT和MRI检查，结果与以往文献报道基本相符，但缺乏特异性，未行超声和骨扫描，对浅表和多发病灶的评估存在不足。结合文献复习，骨KHE的影像学特点可总结为：X线检查提示溶骨性改变、骨密度欠均匀；CT检查提示溶骨性改变、骨皮质变薄或破坏；MRI检查提示病灶呈T1低信号、T2高信号；骨扫描提示病灶呈高摄取率。

Zhu等^[14]研究表明，骨KHE的临床表现及影像学表现不具特异性，往往需要进行广泛的鉴别诊断，给确诊和进一步治疗带来困难。对于诊断不明确、临床表现不典型和发病位置罕见的病例，应考虑尽早活检并行病理学检查^[32]。KHE的组织学特征是由梭形内皮细胞组成圆形融合性结节，向周边浸润性生长。这些纺锤形内皮细胞排列形成畸形的淋巴管和含有红细胞的裂隙样血管腔，同时伴有血小板血栓、嗜酸性玻璃样变和含铁血黄素沉积^[2]。免疫组化染色显示，KHE组织表达血小板-内皮细胞黏附分子(CD31)、高度糖基化Ⅰ型跨膜糖蛋白(CD34)、唾液，酸糖蛋白(D2-40)、淋巴管内皮透明质酸受体-1(LYVE-1)和同源异型盒转录因子(Prox-1)，不表达葡萄糖转运蛋白-1(Glut-1)和人疱疹病毒-8(HHV-8)^{[2, 33]}。骨KHE易与IH混淆，后者是最常见的骨血管瘤之一，免疫组化染色显示，IH组织不表达D2-40，而表达Glut-1，可供鉴别^{[2, 15]}。HHV-8阴性有助于骨KHE与卡波西肉瘤的鉴别^[34]。本例患者入院之初便接受组织活检，其病理学检查和免疫组化结果与既往报道相同。结合文献复习，15例均通过活检和病理检查明确诊断，证实其为确诊骨KHE的金标准。

骨KHE具有局部侵袭性，轻则表现为疼痛、肿胀及活动受限，重则可能导致关节挛缩或脊柱侧弯等，严重影响生活质量，选择有效的治疗方式并早期介入对其预后尤为重要^{[8, 27]}。骨KHE的首选治疗方式是完整的手术切除，当药物治疗有效时，手术也可作为辅助治疗方式，以缓解肿瘤迅速生长带来的症状^[8]。本例结合文献复习，6例接受手术治疗，随访结果提示均达到临床痊愈。全部7例临床痊愈患者中，仅1例接受非手术治疗(长春新碱化疗)，证实了手术治疗对于骨KHE的良好效果。

以往，对于无法完整切除的骨KHE，皮质醇和长春新碱是首选治疗方式^{[8, 9]}。皮质醇的治疗周期和疗效因人而异，为避免长期应用的副作用，推荐在合适的时机尽快停药(一般在1个月内)^{[35, 36]}。长春新碱的治疗周期通常持续4~5个月，神经毒性和血液毒性为其主要的副作用^{[8, 9]}。近年来，西罗莫司的出现开启了KHE药物治疗的新里程，在复杂性KHE的治疗中取得了良好的疗效，其治疗的有效性依赖于稳定的血药浓度，主要副作用包括免疫抑制、转氨酶升高、高脂血症、黏膜炎、卡介苗接种失败、轻度血小板增多、中性粒细胞减少、头痛等^[37-39]。除此以外，有文献报道普萘洛尔、干扰素、环磷酰胺等药物也可用于卡波西样血管内皮瘤的治疗^[37]。本例明确诊断后未接受手术治疗，于外院接受西罗莫司口服治疗，随访结果提示症状缓解，影像学复查提示带瘤生存。结合文献复习，共4例接受药物治疗，其中西罗莫司2例(带瘤生存)，长春新碱1例(临床痊愈)，沙利度胺联合塞来昔布1例(带瘤生存)。药物治疗骨KHE的指征、方式及效果，尚需通过多中心大样本前瞻性研究加以规范和证实。

综上所述，KHE是一种罕见的交界性血管肿瘤，具有局部侵袭性，通常在婴儿期或儿童早期被诊断，KMP是其主要致死原因。原发于骨且不伴有典型皮损的儿童KHE极为罕见，其临床表现及影像学表现均不具特异性，早期行活检术并借助病理学检查和免疫组化方法有助于确诊此病。肿瘤完整切除的患者预后良好，提示手术切除目前可作为根治儿童骨KHE的首选方式。药物治疗儿童骨KHE的指征、方式及效果，尚需通过多中心大样本前瞻性研究加以规范和证实。