一、隐睾患者特殊的激素模式

隐睾以单侧或双侧睾丸下降至阴囊过程障碍为主要特征, 足月儿群体中患病率为2% ~4%^{[1, 2]}。早产儿发病率更高, 尤其是合并低体重者^[3]。隐睾症的发生机制尚不完全明确, 很多因素都可导致睾丸下降受阻, 影响患侧睾丸的发育和个体远期生育能力。睾丸下降过程受多重因素的影响, 尤其涉及解剖和内分泌因素, 这一下降过程分为腹腔期和腹股沟期, 其中腹股沟期主要由胰岛素样因子3起作用, 这种激素直接由睾丸间质细胞分泌, 因此在胎儿阶段任何导致该激素分泌受阻的因素均可能导致隐睾的发生^{[3, 4]}。相反在腹股沟期完全由雄激素控制, 因此双侧隐睾症可能是低促性腺激素性性腺功能减退(idiopathie hypogonadotropic hypogonadism, IHH)的一种表现, 也可能是因雄激素分泌不足或雄激素不敏感所致^{[5, 6]}。卵泡刺激素和黄体生成素被认为是评估隐睾患者睾丸功能的可靠指标。抑制素B在青春期不受雄激素分泌的影响, 与睾丸支持细胞的数量有关, 而不受支持细胞发育阶段的影响, 因此被认为更适用于幼年期隐睾患者的长期随访^[7]。但是, 抑制素B在儿童时期的生理作用目前尚未明确, 它们的实际的临床应用需要进一步研究, 因此本文将针对隐睾患者血清抑制素B水平的变化特征及其诊断意义的研究进展进行综述^{[8, 9]}。

二、抑制素B (一) 概述

抑制素(inhibin, INH)为一类糖蛋白激素, 因可抑制FSH分泌而得名。男性体内INH的重要生理形式为抑制素B(inhibin-B, INH-B), 由α和β两个亚单位由共价键连接而成^[10]。成年雄性恒河猴切除单侧睾丸后, 血清抑制素B水平下降50%。在输精管切除术后的男性精浆及睾丸切除男性血清中检测不到抑制素B, 证明男性体内抑制素B来源于睾丸组织^[11]。从男性青春期起, 抑制素B与FSH之间保持高度的负相关性。睾丸支持细胞与垂体间建立了负反馈调节的关系。FSH的分泌可促进抑制素B合成及分泌, 而抑制素B可抑制FSH的分泌。

(二) 儿童不同发育阶段血清抑制素B的分泌情况

从国内外的研究报道来看, 无论是在动物模型还是人类模型中，抑制素B的产生在青春期前后有些不同：在青春期前睾丸中, 抑制素B的产生仅与睾丸支持细胞有关, 后者能够同时产生α和β单位^[4]。而在青春期之后, 它也可以由生殖细胞产生^[10]。青春期男孩血清FSH升高后抑制素B立即升高, 提示FSH可刺激睾丸支持细胞分泌抑制素B。青春期前, 睾丸支持细胞在FSH、人绒毛膜促性腺激素等上轴性腺分泌的激素刺激下可产生抑制素B, 而青春期后成熟的支持细胞对HCG的敏感性大大降低^[12]。Byrd等^[13]对不同发育阶段的男性血清抑制素B含量进行了检测, 结果发现男性出生后, 血清抑制素B水平逐渐上升, 在4~12个月时达到一个峰值(210 pg/mL), 2~3岁时下降至81.12 pg/mL的相对低值, 在青春期后, 抑制素B水平又逐渐上升, 20~30岁时再次到达峰值(167 pg/mL), 此后抑制素B水平随年龄增加逐渐降低。

(三) 血清抑制素B与隐睾的关系

1.隐睾患者血清抑制素B   隐睾患者血清抑制素B水平比正常患者低, 而血清抑制素B水平与新生生殖上皮密切相关, 它们被认为直接反映了支持细胞的功能, 且与A型精原细胞数目有直接关系, 甚至在隐睾患者中也是如此^{[14, 15]}。研究发现抑制素B在隐睾患者血液中的水平很低^[14-17]。患有隐睾症的患者抑制素B/FSH比值往往也很低, 但睾丸自发下降的儿童血FSH水平通常会升高。这些数据表明, 即使是自发性下降的隐睾, 也可能存在一定程度的睾丸功能受损^[16]。

不同年龄段隐睾儿童中, 受到短期HCG刺激后血清抑制素B的变化也有所不同：青春期前的儿童血清抑制素B会发生反应性的升高, 而年龄较大的儿童血清抑制素B则通常没有变化。可见, 根据睾丸组织的成熟程度, 激素反应模式也有所不同^[12]。

如前所述, 抑制素B可以在FSH刺激下分泌。然而, 这种关系在正常睾丸功能发展中的真正作用尚不清楚, 其在儿童时期可能起到的作用仍存在争议。Raivio等^[18]研究表明, 抑制素B对FSH的负相关关系可能已经存在于接受HCG治疗的青春期前隐睾患者(包括2岁以下的患者群体), 这种负相关关系被认为是在隐睾症患者出生后6个月才开始的^{[14, 19]}。相反, Chada等^[20]在青春期男性中发现FSH与抑制素B呈正相关。证实性腺发育的关键阶段激素模式会发生转换。然而, 动物模型(成年雄性猴子)发现抑制素B对FSH的负反馈作用强于FSH对抑制素B的正反馈作用^[11]。

2.单侧隐睾和双侧隐睾患者血清抑制素B水平  双侧隐睾患者血清抑制素B水平明显低于单侧隐睾患者。对62例青春期前隐睾患者的研究(17例为双侧, 45例为单侧)证实, 单侧隐睾与双侧隐睾组血清FSH、LH、抑制素B, 睾酮水平无显著性差异(P>0.05)^[12]。Thorup等^[22]研究表明, 双侧隐睾患者血清抑制素B水平高于双侧隐睾缺如或功能丧失的患者。另有研究发现单侧隐睾患者和单侧睾丸缺如患者血清抑制素B水平无显著性差异, 这可能与对侧睾丸的代偿功能有关^[23]。

在最近发表的一项研究中, 对27例患有双侧和单侧隐睾的患者(平均月龄分别为6个月、24.2个月)的血清抑制素B水平进行了检测, 并与同龄对照组进行了比较。年龄标准化后, 隐睾组抑制素B水平低于对照组, 尤其是双侧隐睾患者^[13]。A型精原细胞数目与曲精小管生殖细胞数、正常FSH、LH血清水平及正常抑制素B水平相关^[24]。Longui等^[15]首次证实了抑制素B与A型精原细胞数目之间的关系, 对4岁以下隐睾患者进行HCG刺激后抑制素B水平及睾丸活检的检测结果显示, 抑制素B的水平与A型精原细胞数显著相关。

3.抑制素B与睾丸参数的关系  血清抑制素B水平与睾丸活检参数、生殖细胞数明显相关。Cortes等^[14]调查了双侧隐睾患者血清抑制素B和FSH水平, 并与睾丸活检参数进行比较, 发现所有受试者的精原细胞浓度较低, 近24%的患者血清抑制素B水平较低, 而9%的患者在这两项指标中都有FSH的升高, 而5%的患者血清FSH值比正常同龄儿童低。因此作者认为, 低抑制素B水平可能与睾丸功能受损直接相关。

Thorup等^[21]研究隐睾患者手术前后促性腺激素和抑制素B水平及活检时生殖细胞数量, 旨在更加科学地预测个体未来的生育能力。研究证实, 睾丸下降固定术后远期良好的生育能力与抑制素B水平、生殖细胞数、FSH和LH值等因素有关, 而术前FSH和LH水平均较高。儿童FSH和LH值缺乏标准参考范围, 术后抑制素B的水平未增加的隐睾症病例中可能存在一定程度的睾丸功能障碍。而FSH和LH水平正常且生殖细胞数量减少的患者则表现为短暂的下丘脑-垂体-性腺功能障碍, 从而导致生育能力下降。

有研究发现LH与抑制素B水平存在正相关, 这一激素模式在青春前期A型精原细胞发育过程中也是必须的, 但这一激素模式只在青春前期的研究中有过报道^[23]。这种关联的存在及其在精子发生中的真正作用必须经过进一步的研究才能得到证实。最近的一项研究调查了71例隐睾症患者(年龄从7个月到5.4岁, 24%为双侧, 76%为单侧)的组织学和内分泌激素状况, 其中组织细胞学指标包括精原细胞计数, 生精小管计数等, 内分泌激素指标包括FSH、LH和抑制素B, 研究证实抑制素B水平与睾丸活检组织学表现无关^{[26, 27]}。

4.抑制素B与睾丸下降固定术的关系  隐睾患者接受睾丸下降固定术后可出现血清抑制素B水平升高, 但是上升程度与接受手术干预年龄有关。Irkilata等^[28]研究双侧隐睾患者术前及术后6个月激素水平, 并与睾丸活检数据进行比较, 共纳入27例，其中15例行睾丸活组织进行检查, 结果显示睾丸下降固定术成功的患者6个月后血清抑制素B水平均升高, 差异有统计学意义(P<0.05), 表示外科手术对保护支持细胞发育有积极作用^[17]。青春期前睾丸组织主要由Sertioli细胞组成, 证实了这种细胞对未来生育功能的重要性。在这项研究中, 睾丸活检评分较低的病例术后血清抑制素B水平升高不明显^[29]。

有研究表明, 2~9岁的单侧隐睾患者进行睾丸下降固定术后, 血清抑制素B水平同样显著升高^[30]。而同样的术式在0~18个月或10~12岁患者中进行时, 血清抑制素B水平未见显著升高, 另一项研究调查发现18名双侧隐睾的患者中抑制素-B水平在术后6个月没有发生变化^[29]。一项大型随机对照研究分组分析了隐睾症的患者资料, 结果显示血清抑制素B水平呈现双峰趋势：在2月龄时(手术前)双侧隐睾患者的血清抑制素B水平高于单侧隐睾或睾丸自发性下降的患者, 而在4岁时单侧或双侧隐睾症患者术后抑制素B含量低于睾丸自发下降的患者。此外, 9个月龄时接受手术治疗的单侧隐睾患者血清抑制素B水平与睾丸支持细胞数量呈正相关, 但3岁时接受手术治疗的患者中并不存在此相关^[31]。

综上所述, 血清抑制素可间接地评估隐睾患者睾丸组织的功能。青春期前睾丸组织主要由支持细胞组成, 抑制素B来源于工作支持细胞, 可间接评价其功能。此外, 抑制素B在整个儿童时期甚至在青春期均可产生, 与FSH和LH相比抑制素B在青春期不受雄激素的影响。但是, 由于单侧隐睾患者对侧睾丸的代偿功能及血清抑制素B水平受到很多因素的影响, 因此很难确定其在某一个时期的正常值范围, 需要更多的血清学、影像学检查作为补充^[13]。而且隐睾患者睾丸的发育情况多需要超声检查测量体积为更准确, 不管是临床实际还是相关研究都通过超声测定患侧睾丸体积来评估睾丸发育状况, 抑制素B更多作为辅助性且间接的评估睾丸发育手段^[32]。抑制素B对隐睾发育评估、术后随访的价值仍需要更多的研究来证实及补充。