卡波西样血管内皮瘤(Kaposiform hemangioendothelioma, KHE)好发于婴幼儿及儿童，是一种罕见的内皮源性、具有局部侵袭性的脉管肿瘤。KHE并不是传统意义上的婴幼儿血管瘤，而是一种与婴幼儿血管瘤截然不同的脉管肿瘤。丛状血管瘤(tufted angioma, TA)与KHE的临床特征相似，且病理学特征差异很小，目前大多数学者认为KHE与TA为同一种肿瘤不同表现形式或不同发展阶段。KHE表现为弥漫性血管与淋巴管的侵袭性增殖，合并血小板减少、低纤维蛋白血症和凝血因子消耗者，称为卡梅现象(Kasabach-Merritt phenomenon，KMP)。KMP的治疗是一个极具挑战性的难题，目前尚缺少单一有效的治疗方法，国外报道病死率高达20% ~30%，而未合并KMP的KHE患者，更易出现肌肉、骨骼与关节相关症状如疼痛、活动障碍、骨关节浸润与破坏^{[1, 2]}。本文将从KHE的临床特征、主要并发症及危险因素、发病机制和治疗等方面进行阐述，希望为其临床诊治提供帮助。

一、发病机制

目前认为，KHE的内皮细胞具有体外组建血管网的能力，是由血管与淋巴管的异常增殖引起的^{[3, 4]}。2016年，Lim等^[5]提出GNA14基因突变引起MAPK信号通路变化可能是KHE发病的原因，但KHE导致KMP产生的机制尚不清楚。KMP可能是由KHE组织内异常增殖的血管网内发生血流动力学紊乱所引起。Hall等^[6]认为KHE异常增殖的血管内皮细胞对血小板有“捕获”作用。目前已知Podoplanin是CLEC2唯一的内源性配体，KHE肿瘤细胞表达的Podoplanin能与血小板表达的膜受体CLEC2结合，诱导血小板活化和聚集。CLEC2依赖血小板激动剂ADP导致次生血小板活化和促血管生成alpha颗粒的释放，使血小板被大量消耗，进一步影响淋巴系统和静脉系统的正常发育，而血小板激活的同时也可通过促进血管生成而刺激肿瘤生长。有研究者通过对KHE患者瘤体进行实验，在瘤体内捕获了输注的、由放射性标记的血小板。这说明异常增殖的血管内皮细胞和血管网可能是引起血小板减少和凝血功能障碍的基础^{[4, 7]}。此外，红细胞暴露于曲折狭窄的畸形血管内时可产生机械剪切，也可激活血小板^{[4, 7, 8]}。有文献报道KHE患者接种疫苗后病灶会迅速增大，血小板水平急剧下降，这可能是针刺或者免疫反应致内皮细胞受损，导致肿瘤内血小板捕获、活化和消耗，从而引起KMP^[9-11]。

二、临床表现

KHE临床表现不一，约88%的KHE累及皮肤，瘤体常呈紫红色或紫罗兰色，质硬，按压不褪色，与周围组织界限不清。瘤体最常见的部位是四肢，其次分别是躯体与头面颈部^[12-14]。大部分KHE为单发病灶，较罕见多发。约12%的KHE无皮肤表现，其中腹膜后是最常累及的部位；此外，无皮肤累及的KHE也可位于四肢深部的肌肉、骨骼和(或)关节、纵隔与腹盆腔等部位^[15]。Ji等^[2]根据瘤体形态学，将瘤体分为浅表型(局限于皮肤和皮下软组织，没有侵犯肌肉和骨骼，没有侵犯胸、腹腔)、混合型(同时累及皮肤和皮下、深部肌肉、骨骼或关节)及深部型(累及深部肌肉、骨骼或关节，无皮肤表现)，其中混合型最为常见，约占63.0%。

三、主要并发症

1. KMP。有文献报道约70%的KHE可合并KMP，表现为顽固性血小板减少合并凝血功能障碍，伴或不伴贫血^[16]。Ji等^[2]报道的102例KMP患者中，初发KMP时血小板的平均值为21×10⁹/L；其中52例同时存在严重凝血功能障碍(纤维蛋白原低于1.0 g/L)，20例合并严重贫血(血红蛋白低于80 g/L)。在合并KMP的患者中，约50%的患者在发现瘤体时未合并KMP，从发现瘤体到发生KMP的中位间隔时间为1.25个月。部分合并深部型患者，首先出现KMP症状，其后通过影像学检查发现瘤体。Mulliken等^[17]认为当瘤体直径>5 cm时，易发生KMP；而Gruman等^[18]认为，当瘤体直径 < 8 cm不易合并KMP。最近一篇纳入146例KHE患者的多中心回顾性研究发现，年龄越小(< 6个月)、瘤体体积越大(>5 cm)及混合型KHE，发生KMP的风险明显增高^[2]。

2.运动障碍与慢性疼痛。KHE患者可出现骨骼/肌肉相关症状，主要是关节活动障碍与严重的慢性疼痛。导致患者出现骨骼/肌肉相关症状的主要原因除瘤体的直接浸润与破坏外，还与KHE导致的纤维化有关。研究证实，KMP出现时大量炎性细胞浸润与纤维素原沉着均可导致纤维化^[19]；此外，瘤体消退时纤维组织增生也可形成纤维化，且纤维化可出现在KHE消退的多年之后^[17]。因此，我们应该对消退期KHE患者进行长期随访。而没有KMP的患者在明确诊断前或者明确诊断时，更容易出现骨骼/肌肉相关症状，患者常表现为关节挛缩与活动障碍^{[2, 20]}。

3.其他并发症。KHE患者可因瘤体的直接压迫而导致相应系统、器官功能障碍，引起呼吸窘迫、消化道或泌尿系统梗阻。此外，KMP导致的低凝血状态，可引发急性出血(脑、肺、消化道)；累及胸腔的病灶可出现心包积液、胸腔积液、胸腔积血等^{[21, 22]}。

四、治疗

KHE发病率较低，目前缺乏针对KHE的治疗指南，存在多种治疗方案，一般可以依据肿瘤的部位、大小、浸润程度来选择合适的治疗方法。现阶段治疗方案主要有药物治疗、外科手术、动脉栓塞、放疗等，临床上常因单一方案治疗效果不佳而采用联合治疗^{[23, 24]}。

1.药物治疗：临床中使用的主要药物有长春新碱、类固醇药物、西罗莫司等，偶有使用环磷酰胺、放线菌素、阿霉素和卡西他滨等其他药物^{[24, 25]}。2013年的专家共识推荐采用类固醇激素、长春新碱或激素联合长春新碱来治疗KHE^[24]。方案为：类固醇激素[强的松2 mg/kg，晨起顿服，每天1次，如无效则5 mg/kg，晨起顿服，每天1次，至少连用4周后缓慢减量至5 mg/d，维持2个月]，长春新碱[0.05 mg/kg，静脉注射，每周1次，连用4次后改为每月1次，连用6次]。类固醇激素能有效抑制血管内皮细胞增殖，刺激骨髓造血及血小板释放、组织纤维蛋白溶解和血栓形成，短期可控制病情发展，但长期疗效不确切，停药或减量时复发率较高，部分作者提倡与长春新碱联合运用，效果较好^[26]。长春新碱是植物提取的生物碱，具有使有丝分裂在中期停止的作用，常用于临床抗肿瘤治疗。Liu等^[26]评价了常用的KHE药物治疗方法，包括全身使用皮质类固醇、长春新碱、局部干扰素注射、放疗、栓塞以及抗血小板药物、普萘洛尔和西罗莫司的疗效，发现长春新碱(有效率72%)较其他治疗方法更加有效，这提示长春新碱可作为治疗KHE的一线用药。在Wang等^[27]报道的37例使用长春新碱治疗的KMP患者中，31例疗效确切，症状获得明显缓解。但是采用类固醇激素和长春新碱联合治疗方案并不是对每例KHE患者都有确切效果，而且这两种药物长期使用会导致明显的不良反应。因此，在治疗期间发现病情无明显改善时，应及时选择其他治疗方案。

近年来，使用西罗莫司治疗KHE的报告增多^{[16, 20]}。方案为：西罗莫司[0.08 mg/kg，口服，每日两次，维持血浆药物浓度在10~15 ng/mL]。西罗莫司是第一个被发现的mTOR抑制剂，作用于PI3K/AKT/mTOR信号通路。因PI3K/AKT/mTOR信号通路可调控血管与淋巴管生成，理论上抑制该信号通路可以抑制KHE中血管与淋巴管生成^[28]。近期回顾性临床研究发现西罗莫司在治疗KHE中展现出良好效果，即使对类固醇耐药、合并KMP且长春新碱治疗无效的病例，使用西罗莫司仍有效果，且疗效长期持久^[29]。在一项临床前瞻性研究中，Adams等^[19]使用西罗莫司治疗13例KHE患者，其中10例合并KMP的患者获得确切疗效，这肯定了西罗莫司在治疗KHE过程中的安全性和有效性。同样，Triana等^[30]通过回顾性研究发现，对具有复杂血管异常的患者(包括KHE、卡波西样淋巴管瘤病、复杂淋巴管畸形及静脉畸形等)，采用其他治疗手段无效时，西罗莫司也可作为一种新的治疗选择。Ji等^[16]对进展期KHE患者进行多中心回顾性研究发现，西罗莫司联合短时激素治疗KMP患者，能在较短时间内纠正血小板减少与凝血功能障碍；而对未合并KMP的患者，使用西罗莫司单药治疗，能显著纠正患者合并的运动障碍，减轻慢性疼痛，大大提高患者生存质量。不过，使用西罗莫司也存在潜在风险，特别是诱发暴发性感染风险。同时，患者在接受西罗莫司治疗时不应接种活疫苗^{[9, 10]}。有文献报道1例儿童在使用西罗莫司和强的松治疗时，出现卡氏肺孢子虫肺炎感染^[31]。Ying等^[32]报道2例合并KMP的KHE婴幼儿在接受西罗莫司治疗后，出现阵发性咳嗽和呼吸急促，最后死于暴发性感染。因此，对使用西罗莫司治疗的KHE患儿，预防性应用抗生素和定期监测西罗莫司血药浓度，显得尤为重要。

2.外科手术：手术治疗适应证取决于肿瘤部位、浸润范围以及是否伴有KMP。若患者瘤体局限，位置表浅，边界清楚，不累及重要血管、神经及器官，则可选择手术切除。部分切除可以改善症状，但残余病灶常在局部复发。严重凝血功能障碍不适合手术操作，而对肿瘤的操作可能进一步加重KMP，使凝血功能障碍进一步恶化，增加局部和系统性出血风险。若肿瘤浸润到深层组织，如侵袭大的神经血管、肌肉和骨骼/关节，或病灶位于特殊位置，导致切除难度大或难以完整切除，或切除后可能引起严重器官功能障碍，可选择其他非手术治疗方法。但是，对于已出现压迫症状的患儿来说，手术仍是改善病情的最快方式^[12]。

3.动脉栓塞：在KMP患者中，血管内凝血的发生局限于肿瘤内部的血管腔，而其他部位未见类似情况。因此，利用选择性经动脉注射无水乙醇、硬化剂等药物阻断肿瘤内的血流，可在一定程度上缩小瘤体，并且可以改善由于畸形发育血管引起的血小板减少、凝血因子消耗、贫血等血液系统异常，但其疗效不持久，容易复发。有研究者认为动脉栓塞治疗比较适合有明确供血血管的病灶，能使瘤体缩小，可单独作为治疗手段，或作为手术前的辅助治疗^[21]。在严重甚至危及生命的病例中，血管栓塞治疗能起到暂时缓解作用，为后期治疗争取时间。

4.放射治疗：放疗曾被广泛用于治疗增生的良性病变，包括婴儿血管瘤和KHE。放射治疗可使瘤体减小，抑制病情发展，但对于婴幼儿来说，射线的副作用不容小觑，尤其在药物干预可行的情况下，放射治疗弊大于利。目前，多数学者认为这种治疗方案的长期风险-收益比是不可接受的，现在已较少使用^[24]。

五、展望

KHE属于罕见疾病，目前已发表的文献多为临床病例报道与回顾性研究，前瞻性或对照研究较少。同时，对KHE发生机制研究较少，还需一定的基础研究作为支撑，如能明确其发病机制，将为临床治疗提供更加明确的方向。对于临床特征不典型KHE的早期诊断，探索早期特异性标志物显得尤为重要。如能早期发现和早期干预，可降低并发症发生率，减轻长期治疗带来的副作用，提高生存质量。