婴幼儿肝血管瘤(infantile hepatic hemangioma, IHH)是婴幼儿时期肝脏最常见的良性肿瘤，是婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma, IH)累及肝脏导致的一种良性病变^[1-3]。临床上IHH可分为3类：局灶性、多发性和弥散性^[4]。其中局灶性IHH并非真性IH，而是先天性快速消退型血管瘤。局灶性IHH在出生前就已形成，出生后不会继续增长，而是进入快速消退阶段^{[4, 5]}；其IH特异性标志物葡萄糖转运蛋白1(glucose transporter-1, GLUT-1)染色阴性^[6]。多发性和弥散性IHH是真性IH，GLUT-1表达均为阳性，通常在出生时不会被发现，出生后与皮肤IH有着相似的生长特征^{[4, 5]}。目前，普萘洛尔已经成为治疗皮肤IH的一线用药^[7]。然而，应用普萘洛尔治疗IHH却鲜有报道。本研究回顾性分析2013—2018年在四川大学华西医院小儿外科接受口服普萘洛尔治疗的15例IHH患儿临床资料，现报道如下。

材料与方法 一、临床资料

本研究回顾性收集2013—2018年在四川大学华西医院小儿外科诊断为多发性IHH和弥散性IHH的患儿作为研究对象，纳入标准：①多发性IHH；②弥散性IHH。排除标准：①局灶性IHH；②其他脉管源性肿瘤或实体肿瘤，如卡波西样血管内皮瘤、肝母细胞瘤等。IHH的诊断主要依靠影像学检查，超声下可见病灶内强回声，并伴有不规则低回声信号；MRI检查具有特异性，T1像多可见低信号或等信号，T2像呈高信号，边界清晰^{[2, 8]}。本研究最终纳入15例IHH患儿。收集患儿的诊断年龄、性别、临床表现、实验室检查、影像学检查(B超、CT或MRI)、治疗方法和疗效等临床资料。15例中男童4例，女童11例，年龄1个月6天至2岁2个月，中位年龄4.2个月。多发性IHH 13例，其中包含2例“结合性”IHH；弥散性IHH 2例。1例因黄疸就诊发现；4例因B超检查偶然发现；4例因腹胀或肝脏肿大就诊发现；6例因皮肤多发血管瘤筛查发现。

二、IHH分类及定义

依据2007年波士顿儿童医院Christison-Lagay等^[4]的分类标准，多发性IHH定义为肝脏中存在多个病灶，但各病灶之间并未融合，存在正常的肝组织以分隔病灶；弥散性IHH定义为大量的正常肝组织被无数个中心增强的病灶所替代，病灶之间发生融合。本研究中所有病例初筛时行腹部超声检查，发现肝脏有异常时再进一步行CT和(或)MRI检查以明确其为多发性IHH还是弥散性IHH。依据现有分类标准可知，多发性IHH与弥散性IHH的本质区别在于正常肝脏组织被瘤体所替代的程度。本研究发现，在多发性IHH中有2例影像学特征表现兼具多发性IHH与弥散性IHH的共同特点，即：病灶数量太多以致无法计算，同时部分病灶又出现了融合。故而在多发性IHH病例中，对于兼具多发性与弥散性IHH特征的病例，本研究称之为“结合性”IHH(图 1)。

三、治疗方法

所有患儿接受口服普萘洛尔片治疗。在治疗开始前，所有患儿常规行心电图、超声心动图、血压、心率和血糖的监测。治疗开始后，第1周的剂量为1 mg·kg^-1·d^-1，分3次服用，每次间隔6~8 h，在进食同时或进餐后15 min内服用，严禁空腹服用，以减少低血糖发生的可能。如在治疗第1周内未出现如严重腹泻、咳喘、低血压、低血糖等并发症，则从第2周开始，剂量调整为2 mg·kg^-1·d^-1，药物用法不变，以后按照患儿体重调整每日所需药物总剂量。

四、疗效评估与随访

疗效主要从以下三方面进行评估：①每次门诊复查随访时，用相机拍照采集患儿皮肤IH信息，并记录皮肤瘤体面积大小(以最大直径×最大宽径为标准计算皮肤IH面积)，用来对比治疗前后皮肤IH面积的消退情况^[9]；②IHH瘤体变化主要通过对比治疗起始时、治疗第6个月和第12个月时MRI的结果，其后再依据患儿病情确定复查时间。每次复查后，均记录当次MRI检查时最大瘤体体积大小，并以治疗前后最大瘤体体积的变化来评估瘤体消退情况；③患儿的临床症状和(或)疾病导致的并发症有无改善。

皮肤IH的疗效评价标准^[10]：Ⅳ级：瘤体面积缩小>75%；Ⅲ级：50% < 瘤体面积缩小≤75%；Ⅱ级：25% < 瘤体面积缩小≤50%；Ⅰ级：瘤体面积缩小≤25%。IHH疗效评价标准：Ⅰ级，瘤体体积增大≥5%；Ⅱ级，瘤体体积缩小 < 5%或瘤体体积增大 < 5%；Ⅲ级，5%≤瘤体体积缩小 < 25%；Ⅳ级，25%≤瘤体体积缩小 < 50%；Ⅴ级，50%≤瘤体体积缩小 < 75%；Ⅵ级，75%≤瘤体体积缩小 < 100%或瘤体完全消退(100%)。

治疗开始后的第1周、第1个月、第3个月和第6个月分别到门诊复查，其中第1个月和第3个月需复查腹部彩超，第6个月需复查MRI；治疗6个月，每隔6个月门诊复查1次，同时还需复查MRI；治疗结束后，每隔1年门诊随访1次。平均随访时间23.9个月，随访时间2~46个月，无一例失访。

五、统计学处理

应用SPSS 23.0软件包进行数据的整理与分析，采用配对样本t检验比较治疗前后瘤体体积大小。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

结  果 一、临床特征

肝脏肿大是IHH最常见的临床表现，占60%(9/15)；其次是腹胀，占20%(3/15)。12例(80.0%)合并皮肤血管瘤；11例(73.3%)皮肤多发血管瘤>5个；5例伴发甲状腺功能减退者，其促甲状腺激素水平为14.02~73.79 mU/L(正常值：0.27~4.2 mU/L)；1例伴有心功能不全。具体临床资料见表 1。

二、治疗效果

本研究中，初始诊断时有6例伴有并发症，其余9例虽然无明显并发症，但是短期内复查彩超，发现肝脏瘤体明显增长，为防止远期并发症的出现，这9例也一并纳入治疗。治疗前，最大瘤体平均体积为15.12 cm³(5.12~39.06 cm³)。治疗6个月后，平均最大瘤体体积为6.49 cm³，其中瘤体消退50%以上者8例(8/15，53.3%)(图 2)；Ⅴ级以下疗效者7例(7/15，46.7%)，包括1例治疗无效死亡患儿。治疗6个月与治疗起始时瘤体体积相比，疗效显著，差异具有统计学意义(t=3.317，P=0.006)。治疗12个月后，平均最大瘤体体积3.56 cm³，其中Ⅴ级或Ⅵ级疗效者10例(10/12，83.3%)，与治疗起始时瘤体体积相比效果显著(t=3.450，P=0.005)。伴皮肤IH患儿中，Ⅳ级消退者12例。对于有甲状腺功能减退患儿，在普萘洛尔和甲状腺素联合治疗后，甲状腺功能都恢复正常，平均服用甲状腺素的时间为1.2个月。

截止目前，治疗结束者有8例，平均治疗时间为23.8个月，治疗时长18~30个月；仍在继续治疗者6例，平均治疗时间20.5个月，治疗时长为6~41个月；死亡1例，该患儿死于心力衰竭和肝脏肿大引起的多器官功能障碍。14例存活患儿平均随访时间29.5个月，随访时长为2~48个月。在门诊随访过程中，无复发病例。在整个治疗过程中，无一例出现气道高反应性、低血糖、支气管痉挛等副作用。

讨  论

IHH临床表现不一，轻者可无症状，严重者可危及生命。常见临床表现包括：肝脏增大、腹胀、黄疸、贫血等，严重者可导致呼吸困难、心力衰竭和甲状腺功能减退等并发症^{[2, 11]}。由于IHH具有和皮肤IH一样的生长特点，未经治疗或者未能及时发现的多发性IHH将会持续生长，最终可能演化成弥散性病灶^{[11, 12]}。相比于多发性IHH，弥散性IHH的临床症状更重，更易导致严重并发症，病死率更高^{[7, 11]}。几乎所有弥散性IHH患儿后期都会发生甲状腺功能减退^{[3, 12]}。此外，还可因肝脏肿大导致腹腔间隔室综合症的发生，最终出现心力衰竭或多器官系统衰竭而致患儿死亡。

目前，IHH主要以药物治疗为主。药物包括激素、干扰素、化疗药物及普萘洛尔等。激素在过去很长一段时间内被视为治疗皮肤IH或者IHH的一线药物，但其失败率可高达25%，且常常带来明显的副作用，如生长迟缓、库欣综合征及免疫抑制等^[3]。

自2008年Léauté-Labrèze等^[13]首次报道普萘洛尔治疗严重皮肤IH的显著疗效后，普萘洛尔逐渐成为治疗皮肤IH的一线用药^[7]。临床随机试验也证实普萘洛尔的安全性与有效性均高于激素^[14]。普萘洛尔促进血管瘤消退的机制复杂多样，包括促进血管瘤周细胞调控的血管收缩，抑制血管生成与血管发生和降低肾素-血管紧张素系统的活性等^[15]。近期，有文献报道服用普萘洛尔治疗IHH取得良好效果^{[16, 17]}。Varrasso等^[16]研究发现，以2 mg·kg^-1·d^-1的剂量服用普萘洛尔治疗IHH，治疗第6周时瘤体体积便有轻度缩小，治疗12个月时，瘤体明显消退，治疗24个月时，瘤体达到完全消退。Tasseh等^[17]研究发现，服用普萘洛尔(2 mg·kg^-1·d^-1)1个月后，IHH瘤体缩小20%，治疗8.5个月后，瘤体缩小48%，且整个治疗过程中均未出现普萘洛尔治疗相关并发症。在本研究中，除1例死亡外，其余14例在服用普萘洛尔治疗6个月及12个月后，其最大瘤体平均体积分别缩小57.1%(6.49 cm³)与76.5%(3.56 cm³)，获得Ⅴ级及Ⅵ级疗效者比例分别达53.3%(8例)与83.3%(10例)。相比于治疗起始时的瘤体体积，治疗6个月与12个月后疗效明显；此外，在随访过程中并没有发现普萘洛尔相关并发症发生。1例死亡可能与患儿就诊时年龄较大，未能早期接受系统治疗，错过了普萘洛尔治疗最佳时机，导致瘤体没有得到很好控制有关；此外，就诊时患儿已并发心力衰竭与弥散性病灶等危险因素，最终导致患儿死亡^[11]。

目前普萘洛尔治疗IHH的停药时机仍存在争议。临床上不同患儿可能存在不同的症状与并发症，通常难以形成统一的治疗标准。因此，常规的门诊复查随访尤为重要，可以及时有效地针对每位患儿的病情变化制定个体化诊治方案，从而更好地把握停药时机。本研究平均随访时间29.5个月。在整个随访期间，没有复发病例出现。部分仍继续接受普萘洛尔治疗的患儿，最主要的原因是瘤体并未达到最大消退程度。我们建议，当瘤体消退达到最大程度，且影像学复查显示瘤体不再明显缩小时，可缓慢停药。但停药后，仍需定期监测瘤体变化，直至瘤体完全消退^[7]。

综上所述，口服普萘洛尔治疗IHH没有明显毒副作用，不良反应少，疗效明确，我们推荐普萘洛尔作为治疗IHH的一线药物。