膀胱输尿管反流(vesicoureteral reflux, VUR)是最常见的儿童泌尿系统畸形之一，发病率约1% ~2%，在发生尿路感染的儿童中，发病率可上升至25% ~40%，它可导致反复泌尿系统感染、肾脏瘢痕形成、高血压甚至肾衰竭^{[1, 2]}。尽管VUR能够得到早期诊断和治疗，但反流性肾病仍然是儿童时期引起高血压、生长迟缓、终末期肾病的主要原因之一^{[1, 2]}。

2001年，聚糖苷/透明质酸钠共聚物(Deflux)被美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)唯一批准用于治疗VUR的药物，经过近20年的发展，内镜下Deflux注射已成为VUR的一线治疗手段，具有良好的安全性和临床效果^[2-5]。迄今Deflux还没有进入中国大陆，国内尚无VUR注射治疗的相关报道。

本研究总结分析2017年11月至2019年6月15例入选“黏膜填充用修饰透明质酸钠凝胶”临床试验的VUR患儿临床资料，初步探讨国产的“聚糖苷/透明质酸钠共聚物”的安全性和有效性。

回顾性分析2017年11月至2019年6月15例入选“黏膜填充用修饰透明质酸钠凝胶”临床试验的原发性VUR患儿临床资料。黏膜填充用修饰透明质酸钠凝胶(规格：2.0 mL/支；注册检验报告编号：G 20152734 ZC 15100600)由杭州协合医疗有限公司研发，与Deflux产品组分完全一致，免费提供给本研究试验组病人。

纳入标准：①年龄1~18岁；②根据国际反流研究委员会制定的五级分类法，经排尿期膀胱尿路造影(voiding cystourethrography, VCUG)确诊为原发性VURⅡ~Ⅳ级；③父母或法定监护人，和/或孩子本人签署《知情同意书》。10岁以下儿童，并且有一定的理解及表达能力，需要其法定监护人及医生询问孩子本人是否愿意参加，同时由其法定监护人在知情同意书上签字；10岁以上儿童，获得其法定监护人签字同意的同时，还需本人签字同意。

排除标准：①合并先天性心脏病、胆道闭锁、肿瘤、肾功能不全等情况；②已接受VUR内镜治疗；③未控制的尿路感染；④膀胱憩室、重复输尿管；⑤神经源性膀胱；⑥筛选前3个月内参加过临床试验；⑦研究者认为不宜参加本次临床试验。受试者符合以上任意一项时应排除本研究。

本试验经浙江省食品药品监督管理局批准(备案号：浙械临备20170051；方案编号：KR2016YY07)，浙江大学医学院附属儿童医院医学伦理委员会审查通过(编号：2016-IEC-010)。

15例患儿随机分配至试验组(n=8)和对照组(n=7)。试验组经尿道膀胱镜黏膜下注射透明质酸钠凝胶，直至输尿管口呈新月形或裂隙形，连续预防性使用抗生素治疗4周，注射术后12周行VCUG评估反流情况，效果不佳者再次注射，52周再次行VCUG评估。反流消失为成功，降级为好转。

对照组予“呋喃妥因/SMZ”连续预防性使用抗生素治疗(continuous antibiotic prophylaxis, CAP)。每晚睡前预防剂量(治疗剂量的1/4~1/3)口服呋喃妥因/SMZ一次，每1~2个月更换药物。

两组均定期复查B超、血常规、尿常规、肝肾功能，出现反复/不可控制感染、肾功能损害等不良事件时退出试验转为其他治疗。

试验组8例11条输尿管，其中男童3例，女童5例；年龄1岁至15岁6个月；单侧5例，双侧3例；左侧7条，右侧4条；输尿管反流Ⅱ级2条，Ⅲ级6条，Ⅳ级3条。注射剂量0.2~2.0 mL，经尿道输尿管下注射(subureteral transurethral injection, STING)技术治疗6例患儿9条输尿管，两点法壁内段输尿管黏膜下再植技术(double hydrodistention implantation technique, DHIT)注射2例患儿2条输尿管。透明质酸钠凝胶注射术后12周评估9条输尿管，其中2条输尿管反流消失(Ⅲ级2侧)，成功率22.2%；4条(Ⅲ级3条，Ⅳ级1条)输尿管反流降级，好转率44.4%；1条(Ⅳ级)输尿管反流无变化；1例患儿2条输尿管反流升级(Ⅱ级升级为Ⅲ级)；2条输尿管未到术后12周复查时间。3例患儿4条输尿管再次注射透明质酸钠凝胶。术后52周评估2条Ⅲ级反流输尿管，1条输尿管反流消失，1条输尿管反流降为Ⅰ级。所有患儿注射后均未出现梗阻、感染、血尿等不适症状。试验组患儿具体情况见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 试验组膀胱输尿管反流患儿基本信息 Table 1 Basic profiles of VUR for experiment group 序号 性别 年龄 临床症状 反流情况 注射剂量(mL) 注射方法 12周复查评估反流情况 再次注射剂量(mL) 再次注射方法 52周复查评估反流情况 1 女 4岁9个月 fUTI 左侧，Ⅲ级 0.25 STING 左侧，Ⅱ级 0.65 STING 左Ⅰ 2 女 5岁11个月 fUTI 左侧，Ⅲ级 0.55 STING 左侧，Ⅰ级 - 无 3 男 2岁2个月 fUTI 左侧，Ⅳ级右侧，Ⅲ级 1.1 0.4 STING STING 左侧，Ⅳ级右侧，无 1.7 STING 未到时间未到时间 4 男 15岁6个月 肾功能损害/LUTD 左侧，Ⅲ级右侧，Ⅲ级 1.4 2.0 STING STING 左侧，无右侧，Ⅰ级 - - 未到时间未到时间 5 女 9岁3个月 fUTI 左侧，Ⅳ级 1.1 STING 左侧，Ⅰ级 - 未到时间 6 男 1岁 fUTI 左侧，Ⅱ级右侧，Ⅱ级 0.6 1.0 STING STING 左侧，Ⅲ级右侧，Ⅲ级 0.8 0.9 DHIT DHIT 未到时间未到时间 7 女 4岁10个月 fUTI 右侧，Ⅲ级 0.2 STING 未到时间 - 未到时间 8 女 2岁10个月 fUTI 左侧，Ⅳ级 1.2 STING 未到时间 - 未到时间

表 1 试验组膀胱输尿管反流患儿基本信息 Table 1 Basic profiles of VUR for experiment group

对照组7例8条输尿管，其中男童1例，女童6例；年龄1岁5个月至7岁8个月；单侧6例，双侧1例；左侧6条，右侧2条；输尿管反流Ⅱ级4条，Ⅲ级3条，Ⅳ级1条；予呋喃妥因/SMZ CAP治疗。治疗过程中1例出现1次fUTI，加强抗炎治疗后好转。均未出现肾功能损害。2例合并下尿路功能障碍(lower urinary tract dysfunction, LUTD)的患儿2条输尿管反流Ⅲ级因家长的焦虑情绪退出试验改行手术治疗。1条Ⅲ级的输尿管52周复查VCUG降级为Ⅰ级。其余患儿未到复查时间。对照组患儿具体情况见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 对照组膀胱输尿管反流患儿基本信息 Table 2 Basic profiles of VUR for control group 序号 性别 年龄 临床症状 反流情况 CAP方案 52周复查评估反流情况 备注 1 女 7岁8个月 fUTI/LUTD 右侧，Ⅲ级 呋喃妥因/SMZ - 退出试验要求手术 2 男 1岁5个月 fUTI 左侧，Ⅲ级 呋喃妥因/SMZ 左侧，Ⅰ级 3 女 6岁10个月 fUTI/LUTD 左侧，Ⅲ级 呋喃妥因/SMZ - 退出试验要求手术 4 女 7岁 fUTI 左侧，Ⅱ级 呋喃妥因/SMZ 未到时间 5 女 2岁7个月 fUTI 左侧，Ⅱ级 呋喃妥因/SMZ 未到时间 6 女 6岁2个月 fUTI/LUTD 左侧，Ⅳ级 呋喃妥因/SMZ 未到时间 7 女 3岁3个月 fUTI 左侧，Ⅱ级右侧，Ⅱ级 呋喃妥因/SMZ呋喃妥因/SMZ 未到时间未到时间 注 fUTI:发热性尿路感染(Febrile urinary tract infection)

表 2 对照组膀胱输尿管反流患儿基本信息 Table 2 Basic profiles of VUR for control group

VUR的治疗目标是预防fUTI，预防新的肾瘢痕形成，保护肾功能^{[2, 5]}。VUR有自愈倾向(Ⅰ~Ⅱ级80%，Ⅲ~Ⅳ级30% ~50%)，影响预后的因素除了反流程度外，还包括患儿的性别、年龄、反流侧别、症状、肾功能/肾瘢痕情况、泌尿系统畸形、是否合并LUTD/直肠膀胱功能障碍(bowel bladder dysfunction, BBD)、男童的包茎等。女性、大龄儿童、双侧输尿管反流分级高、发热性尿路感染(Febrile urinary tract infection, fUTI)、肾脏瘢痕、合并LUTD/BBD都是影响VUR自愈的高危因素^{[2, 6]}。包皮环切在男性婴幼儿中可有效降低UTI的发生^{[2, 5]}。VUR患儿中发生UTI的比例约为25% ~40%，男童的比例明显高于女童(29% vs. 14%)^{[2, 5, 6]}。本研究纳入的15例VUR患儿中，14例(93.3%)有反复fUTI发生，其中男童3例，女童11例。据文献报道40% ~60%的VUR患儿可合并LUTD^{[1, 2]}。本组15例患儿中有4例(26.7%)合并LUTD。本组中有3例男童包茎明显，都予以包皮环切/激素药膏外用解决包茎问题^[2]。

CAP治疗是VUR患儿的一种传统治疗方法，主要目的是预防fUTI，为VUR自愈赢得机会^{[7, 8]}。一般选择呋喃妥因/SMZ，预防剂量(治疗剂量的1/4~1/3)每晚睡前口服。CAP治疗目前尚存在争议。Wang等^[7]研究表明fUTI和肾脏瘢痕形成密切相关，早期对fUTI患儿行CAP治疗能降低肾脏瘢痕的发生。同样，RIVER等^[8]研究发现CAP治疗能使VUR患儿发生UTI比例降低50%。但是，有学者认为CAP治疗能否减少肾脏瘢痕形成的证据尚不充分^[9]。CAP治疗的成功与家长的依从性和药物的耐药性密切相关^[9]。Hensle等^[10]分析了8 415例CAP治疗的VUR患儿临床资料发现，只有17%的家长坚持CAP治疗，第一年内有58%的患儿出现fUTI。除此以外，一项包含17 972例VUR患儿的Meta分析发现，CAP治疗并不能有效降低fUTI的发生^[11]。本研究对照组中7例患儿，在行CAP治疗过程中有1例患儿出现fUTI，加强抗炎后好转，2例合并LUTD的女性患儿，因为家长焦虑的情绪，不能坚持CAP治疗，退出试验改行手术治疗。

距离Puri和O′Donnell等^[12]报道内镜Deflux注射治疗VUR已过去30多年。自2001年美国FDA唯一批准Deflux用来治疗VUR以来，越来越多的证据表明这项技术不仅对于大龄儿童VUR有效，对于﹤1岁的幼儿同样安全、有效，且并发症非常低^[2-5]。因此，内镜Deflux注射治疗方法已成为治疗VUR患儿首选。内镜注射治疗与开放和微创手术相比，以其方便、有效、安全、更微创、可以通过门诊手术进行等优点受到家长欢迎^{[11, 13]}。Herbst等^[14]分析2004 — 2011年美国儿童健康信息系统中14 430例VUR患儿(17 826条输尿管)的数据发现，49%的家长选择输尿管再植手术(开放/微创)，51%选择了内镜注射治疗。本研究15例患儿家长皆有强烈意愿进行内镜注射治疗。

内镜注射治疗效果各家报道不一，差异较大。Elder等^[15]系统回顾了63个研究5 527例VUR患儿，发现单次注射治疗输尿管反流患儿的成功率分别为78.5%(Ⅰ级和Ⅱ级)、72%(Ⅲ级)、63%(Ⅳ级)和51%(Ⅴ级)；重复系统(重复肾、重复输尿管)明显低于单个系统(50% vs.73%)，神经源性膀胱明显低于正常膀胱(62% vs.74%)。Puri等^[3]认为内镜注射治疗的成功率可达84%以上，其中Ⅳ级可以达到70.4%，Ⅴ级为61.9%；69.5%单次注射成功，20.1% 2次注射成功，10.4% 3次注射；1岁以下和已有肾脏瘢痕形成的儿童VUR复发率较高。对于1岁以下VUR儿童内镜注射效果，Sara等^[4]研究发现虽然比大龄儿童低，但仍可以达到80%以上。注射技术也是影响治疗效果的因素之一。1986年，Puri和O′Donnell^[12]报道了经典的STING技术，2004年Kirsch等^[16]提出了HIT技术，2008年，Cerwinka等^[17]又提出了改良的DHIT技术，2016年Yap等^[18]总结分析了6个研究中心资料，632例和895例VUR患儿分别应用STING和HIT技术进行内镜下注射治疗，结果发现HIT组反流的缓解率明显高于STING组(82.5% vs.71.4%)。本研究试验组后期多采用DHIT技术进行注射以提高缓解率。研究试验组成功率为22.2%，好转率44.4%，所有病例术后未出现梗阻、fUTI等情况。这说明国产“黏膜填充用修饰透明质酸钠凝胶”治疗VUR是安全的，且有一定效果，但本研究样本量小、随访时间短，需要大样本、多中心、长时间的随访进一步评价其效果。