胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)是最常见的胃肠道间叶源性肿瘤，发病率约6.5/1 000 000~14.5/1 000 000，儿童期发病仅占1.5% ~2%，且早期没有明显的临床表现^{[1, 2]}。本文回顾性分析中山大学附属第一医院近5年收治的3例儿童GIST的临床资料，并复习国内外文献，总结儿童GIST的诊治策略。

材料与方法 一、临床资料

回顾性收集中山大学附属第一医院近5年收治的3例GIST患儿的临床资料，其中男童1例，女童2例，年龄分别为9岁、11岁和15.6岁；主因“头晕乏力、腹部不适”等就诊，临床表现包括：活动后虚弱、腹痛，排柏油样大便等(表 1)。

二、诊断及手术方法

病例1：女，9岁，面色苍白、排黑便1个月，伴活动后虚弱、乏力，血红蛋白56 g/L，大便常规隐血(+++)；肿瘤标志物均正常；腹部CT检查提示胃小弯侧内多发软组织占位(图 1)；胃镜可见胃腔多发黏膜下隆起。纠正贫血后，行胃小弯侧部分切除术，术中可见多发的胃肿瘤。

病例2：女，11岁，腹痛、排黑便7 d，腹痛以左上腹部为著，血红蛋白72 g/L，腹部CT检查提示胃肿瘤，行胃部分切除术，术后口服舒尼替尼治疗2个疗程，出现骨髓抑制后停药。术后18个月，复查时腹部CT检查提示胃胰间隙新发结节灶，胃镜可见胃体近胃角偏后壁见一3 cm半球形隆起病变，表面黏膜光滑(图 2)。肿瘤标志物均正常。行根治性远端胃切除术、胰颈部间质瘤切除术，术中探查胃胰间隙小弯侧一肿瘤；胃小弯后壁一肿物，侵犯胰颈部。

病例3：男，15岁8个月，活动后头晕2个月余，无腹痛，无恶心、呕吐，血红蛋白为37 g/L。肿瘤标志物血清铁蛋白4.78 g/L，而甲胎蛋白、癌胚抗原、铁蛋白、CA125、CA19-9均正常。胃镜检查提示胃体近胃角处黏膜下肿物，表面光滑，顶端糜烂，有渗血，覆盖有血痂。纠正贫血后，行胃小弯侧部分切除术，肿物位于小弯侧胃体后壁，呈外生型。

结  果 一、病理检查结果

3例患儿均通过病理检查明确诊断为胃肠道间质瘤。病例1：病理检查见梭形及上皮型细胞，核分裂像34~40个/50高倍视野(high power field, HPF)，没有坏死灶，高度危险性；免疫组织化学提示CD117、Dog-1(图 3)和SDHB强阳性，Actin、Desmin和S-100阴性。DNA分析未见KIT基因(外显子9, 11, 13, 17)及PDGFRA基因(外显子12, 18)变异。

病例2：病理检查提示肿瘤细胞呈圆形或短梭形，核分裂像＞10个/50HPF。免疫组织化学提示CD117、CD34、Actin强阳性，SDHB、Desmin及S-100阴性。DNA分析未见KIT基因及PDGFRA基因变异。

病例3：病理检查见肿瘤细胞位于胃肌层间，圆形和卵圆形细胞，核分裂像12个/50 HPF(图 4)，高度危险性；免疫组织化学提示CD117、Dog-1和CD34强阳性，Actin、Desmin和S-100阴性。

二、随访情况

3例患儿，分别随访16个月、10个月及48个月，随访方式包括门诊就诊、电话随访，目前生存状态良好，均无复发。

讨  论 一、儿童GIST的流行病学特征

GIST起源于胃肠道的肌间神经节细胞(Cajal的间质细胞)，多发于成人。儿童GIST临床极为罕见，仅占间质瘤患者的1.4%，好发于10~18岁，中位年龄为13岁，临床症状持续时间为几个小时至2年不等^{[1, 3]}；约20% ~29%患儿在确诊时存在转移，临床多以女孩多见。虽然有研究表明儿童GIST与成人患者的生存率无统计学差异，但儿童GIST具有不同的分子遗传学、形态学差异，以及不同的肿瘤生物学特性^{[4, 5]}。

二、儿童GIST的临床特点及表现

胃是儿童GIST最易发生的部位，约占50% ~60%，也可发生在食道、小肠或结肠，胃肠外发病部位包括网膜、肠系膜、腹膜和腹膜后，最易转移的部位是肝脏^{[1, 6, 7]}。本研究中3例患儿中2例为女性，胃是病变部位，且均发生于胃小弯侧，其中1例转移至胃胰间隙胰颈部，符合该病的临床特征，但3例未见明确肝脏转移，需密切随访观察。儿童GIST早期进展缓慢，其临床表现多缺乏特异性，如腹胀、腹痛、呕吐、肠梗阻等，最常见的表现为贫血和消化道出血症状，但也有10% ~30%的患儿没有临床症状而延误诊断，与贫血相关的症状包括疲劳及活动后晕厥等^[1]。因此，对于10~18岁儿童不明原因的贫血和消化道出血，需警惕GIST的存在。腹痛通常伴有腹部肿块或肠梗阻，较少出现的临床症状是发烧和体重减轻^[2]。

三、儿童GIST的诊断与鉴别诊断

辅助检查方面，早期的直肠指检及粪便常规检查具有重要的诊断或鉴别诊断意义。儿童GIST缺乏特异的肿瘤标记物，本组3例患儿仅1例患儿血清铁蛋白异常。腹部CT或MR(magnetic resonance, MR)检查可提供原发肿瘤范围、位置以及转移灶的相关信息；胃镜可提示病变部位、大小，如果病变外黏膜下方肿胀，提示病变处黏膜溃疡或出血。超声内镜检查可以进一步提高了后期手术的准确性，更好地确定病灶相邻结构，包括区域淋巴结转移或胃周肿瘤部位的位置、大小及范围。但最终确诊需通过组织活检和组织病理学检查。在组织学分析上，间质瘤可表现出3种形态类型，即梭形细胞、上皮样细胞和混合细胞，而儿童间质瘤主要是上皮样和混合型^[8]。免疫组织化学95%的病例中CD117呈阳性表达，70%的病例中CD34呈阳性表达^[9]。本组3例患儿均符合上述特征。

缺乏KIT基因或血小板衍生生长因子受体α(platelet-derived growth factor receptor alpha, PDGFRA)基因变异的GIST，被定义为野生型间质瘤，而儿童GIST的85%为野生型，且女童多见^{[5, 10, 11]}。另一方面，儿童GIST不仅可以独自发生，亦可出现于一些综合征中，如卡尼三联征(Carney triad)或Carney-Stratakis综合征(Carney-Stratakis syndrome, CSS)^[11]。卡尼三联征是一种与GIST、肺软骨瘤和副神经节瘤相关的非遗传性综合征；Carney-Stratakis综合征是一种常染色体显性遗传综合征，患儿可患有副神经节瘤和GIST。二者有共同的组织学特征，间质瘤主要发生在胃部，呈多灶性，且有广泛的淋巴结转移^[11]。从分子水平上来看，这些综合征出现GIST，是因为琥珀酸脱氢酶(succinatedehydrogenase, SDH)复合物的缺陷所致^[12]。这些研究有望为儿童GIST药物的研究提供了新的治疗策略。本组3例患儿均无上述综合征，临床工作中需注意鉴别。

四、儿童GIST的的治疗

目前儿童GIST尚缺乏公认的治疗指南。患儿可表现为重度或极重度贫血，首先需纠正贫血，以维持生命体征稳定。手术治疗有助于解除消化道出血症状，且对病理诊断具有重要作用，因此手术仍然被认为是首选治疗^[7]。然而，诸多研究表明：广泛胃切除及淋巴结清扫与生率存之间没有直接关联^[5]。全胃切除术会影响患儿术后的生活质量，主张胃部分切除术或楔形切除术。因此，只要手术指征明确，即建议行限期手术治疗。国外虽有通过腹腔镜微创治疗小儿胃肠道间质瘤的报道，但具体手术方式的选择需外科医生根据患儿实际情况来决定^[1]。小弯侧部分胃切除术可能会切断迷走神经，而引起胃排空障碍或延迟，必要时需行幽门成形术。本组3例均接受胃部分切除术或转移瘤切除术，肿瘤且均位于胃小弯侧，但3例术后均未出现胃排空延迟或障碍，这说明幽门成形术并非必然。

尽管手术是治疗中最重要的方面，对儿童GIST，尚需肿瘤科医生、病理科医生及外科医生进行多学科讨论，以制定综合治疗方案。对于KIT基因或PDGFRA基因变异的患儿，酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼)具有抑制肿瘤生长、减少复发的作用；对于缺乏基因突变的儿童GIST，有报道发现伊马替尼不太敏感，但第二代激酶抑制剂(如舒尼替尼等)可以提供更大的帮助^{[13, 14]}。因此，对儿童GIST，需对其KIT基因和PDGFRA基因突变进行评估，有助于确定靶向治疗的效果。术后内镜、放射学监测, 可以了解治疗后的反应，及有无复发。本研究中，患儿无KIT和PDGFRA基因突变，考虑到高度危险级别，综合考虑后仍予酪氨酸激酶抑制剂治疗。

综上所述，儿童贫血及胃肠道出血需警惕GIST的存在，诊断以胃镜及腹部CT检查为首选，确诊仍需病理诊断，治疗需综合考虑，以制定个体化的治疗方案，并需进行长期随访。