对于正常男性而言，外阴男性化过程包括胚胎阶段出现生殖结节长大形成阴茎海绵体、生殖襞由近向远逐渐融合形成尿道、生殖隆起融合形成阴囊及睾丸下降进入阴囊的一系列过程。因此，严重的外阴男性化不全常有会阴型尿道下裂、阴茎发育不良、阴囊完全对裂、隐睾等表现。已有证据表明，染色体为46，XY的患儿外阴在胚胎发育过程中出现严重男性化不全的原因主要包括性腺发育障碍、雄激素合成障碍、5α还原酶缺乏、雄激素受体不敏感及环境内分泌干扰物影响等。对于严重的男性化不全外阴患儿来说，整形为正常(或接近正常)男性外阴的难度和风险将非常大。因此，我们旨在初步总结46，XY严重男性化不全的外阴男性化整形经验，为此类患儿外阴整形工作的进一步开展提供参考依据。

回顾性分析64例2014年1月至2018年11月于电子科技大学附属医院儿童医学中心进行外生殖器男性化整形的严重外阴男性化不全患儿临床资料。严重外阴男性化不全的定义为：外生殖器表型均为会阴型尿道下裂合并完全性阴囊对裂或阴茎阴囊转位。年龄1岁至8岁2个月，中位年龄2岁9个月。64例患儿染色体核型均为46，XY，其中47例阴茎头横径＜10 mm。双侧隐睾9例，单侧隐睾6例。6例为部分性雄激素受体不敏感综合征，5例为5α还原酶缺乏症，4例为部分性性腺发育不良(其中2例为WT1基因突变所致的Denys-Drash综合征，2例为NR5A1基因突变)，2例为卵睾型性发育异常，1例为3β羟类固醇脱氢酶缺陷。

47例阴茎发育不良患儿于术前接受雄激素治疗，其中6例部分性雄激素受体不敏感综合征和5例5α还原酶缺乏症采用双氢睾酮霜治疗，34例采用睾酮霜治疗(具体使用方法为：外用2.5%双氢睾酮或1%睾酮霜涂抹于阴茎头，用量按0.2~0.3 mg/kg计，每日2次，持续1个月后停药3个月，为1个疗程)。使用疗程根据阴茎头大小确定，用药直至阴茎头横径均达10 mm以上。治疗期间监测血睾酮、双氢睾酮浓度及骨龄。

雄激素治疗结束后3个月进行手术治疗，手术治疗包括隐睾的下降固定、阴茎下曲矫正、尿道成形、阴茎阴囊转位和阴囊对裂矫正。64例均切断尿道板并在阴茎背侧中线白膜折叠后达到阴茎下曲矫直的目的。根据阴茎大小不同和局部材料的特点，尿道成形分别采用了4种我中心在治疗重型尿道下裂时常用的手术方式^{[1, 2]}，其中接受岛状包皮瓣卷管尿道一期成形术者19例(图 1)，接受尿道板重建卷管尿道一期成形术者15例(图 2)，接受岛状包皮瓣卷管尿道分期成形术者20例(图 3)，接受尿道重建卷管尿道分期成形术者10例(图 4)。15例隐睾患儿同期进行睾丸下降固定。

图 1(Fig. 1)

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图 1 岛状包皮瓣卷管尿道一期成形术前后外观对比图片。可见手术顺利完成了阴茎下曲矫正、尿道成形、阴茎阴囊转位和阴囊对裂的矫正，达到对外阴男性化修复的目的 Fig. 1 Appearance before and after island flap tubularization urethroplasty.Masculinizing plasty achieved correction of chordee, long length of urethroplasty, correction of penoscrotal transposition and bifid scrotum

图 2(Fig. 2)

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图 2 尿道板重建卷管尿道一期成形术前后外观对比图片。总体修复效果接近图 1水平 Fig. 2 Comparison of the appearance of urethral plate reconstruction before and after urethral rupture.The overall repair effect approximated the level of Fig. 1 and the goal of masculine repair of vulva was achieved

图 3(Fig. 3)

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图 3 岛状包皮瓣卷管尿道分期成形一期手术前后及二期手术后外观对比图片。可见手术顺利完成了阴茎下曲矫正、尿道成形和部分阴茎阴囊转位和阴囊对裂的矫正，但对阴囊中部主动进行了尿道造瘘，二期手术后完成残留瘘口的关闭，并通过M形法矫正残留阴茎阴囊转位 Fig. 3 Appearance before and after island flap tubularization staged urethroplasty(first and second stages).After the first stage, masculinizing plasty achieved correction of chordee, long length of urethroplasty, partial correction of penoscrotal transposition and bifid scrotum with a fistula in midline of scrotum.After the second stage, fistula was closed and residual penoscrotal transposition corrected

图 4(Fig. 4)

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图 4 尿道板重建卷管尿道分期成形一期手术前后及二期手术后外观对比图片。可见一期手术顺利完成了阴茎下曲矫正、部分尿道成形及部分阴茎阴囊转位和阴囊对裂的矫正，二期手术顺利完成剩余的尿道成形和残留阴茎阴囊转位的矫正 Fig. 4 Appearance before and after urethral plate reconstruction staged urethroplasty(first and second stages). After the first stage, masculinizing plasty achieved correction of chordee, partial urethroplasty, partial correction of penoscrotal transposition and bifid scrotum. After the second stage, residual urethroplasty and correction of penoscrotal transposition were accomplished

术后常规使用抗生素5~7 d，安置尿管5~14 d(个别病例因病情较重安置尿管1个月)。术后7 d开始2.5%温盐水坐浴，每日2~3次。术后随访1~59个月。

采用SPSS19.0进行统计学分析，对比一期手术和分期手术及接受4种不同手术方式患儿术后并发症的发生率，率的比较采用χ²检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

46在接受雄激素治疗1~5个疗程后阴茎头横径均达到10 mm以上(图 5)，外用雄激素治疗未见血睾酮或双氢睾酮值明显增高，亦未出现骨龄提前。1例肌肉注射十一酸睾酮患儿注射后第1个月血睾酮浓度为3.1 nmol/L，第2个月增至6.7 nmol/L，第3个月增至12.7 nmol/L，并出现骨龄提前。

图 5(Fig. 5)

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图 5 5α还原酶缺乏患儿在使用双氢睾酮治疗前后不同阶段的阴茎发育程度图片。A.出生时；B.小青春期结束；C.使用2个疗程双氢睾酮霜后；D.使用5个疗程双氢睾酮霜后 Fig. 5 Penile development in patients with 5α reductase deficiency before and after treatment with dihydrotestosterone. A.After birth; B.After mini-puberty; C.After two courses of treatment; D.After five courses of treatment

46例隐睾均下降至阴囊内，未出现萎缩或回缩。随访期内阴茎未出现残留弯曲和复发。阴茎阴囊转位和阴囊对裂校正后外形佳。术后总并发症发生率为23.4%，34例一期接受尿道成形术者并发症发生率为29.4%，30例接受分期尿道成形术者为16.7%，差异无统计学意义(P>0.05)。接受岛状包皮瓣卷管尿道一期成形术、岛状包皮瓣卷管尿道分期成形术、尿道板重建卷管尿道一期成形术、尿道重建卷管尿道分期成形术者并发症发生率分别为26.3%、15.0%、33.3%、20.0%，4组并发症发生率差异无统计学意义(P>0.05)。一期和分期尿道成形术后并发症发生率详见表 1，4种尿道成形术后并发症发生率对比详见表 2。

表 1(Table 1)

表 1 一期和分期尿道成形术后并发症及发生率 Table 1 Incidence of complications after stage Ⅰ and stage urethroplasty 手术 方式 例数 (例) 瘘 (例) 憩室 (例) 狭窄 (例) 严重显露 不良(例) 并发症 发生率(%) 一期手术后 34 6 2 1 1 29.4 分期手术后 30 3 1 0 1 16.7 合计 64 9 3 1 2 23.4 χ2值 1.443 P值 0.230

表 1 一期和分期尿道成形术后并发症及发生率 Table 1 Incidence of complications after stage Ⅰ and stage urethroplasty

表 2(Table 2)

表 2 4种尿道成形术后并发症及发生率 Table 2 The incidence of complications after 4 cases of urethroplasty 手术 方式 例数 (例) 瘘 (例) 憩室 (例) 狭窄 (例) 严重显露 不良(例) 并发症 发生率(%) 岛状包皮瓣 卷管尿道 一期成形术 19 2 2 1 0 26.3 尿道板重建 卷管尿道 一期成形术 15 4 0 0 1 33.3 岛状包皮瓣 卷管尿道分 期成形术 20 1 1 0 1 15.0 尿道重建卷 管尿道分期 成形术 10 2 0 0 0 20.0 χ2值 1.738 P值 0.629

表 2 4种尿道成形术后并发症及发生率 Table 2 The incidence of complications after 4 cases of urethroplasty

严重男性化不全的外阴在出生前就已形成。胚胎发育至第8周，睾丸Leydig细胞开始分泌睾酮，睾酮经血液至尿生殖窦和生殖结节等组织后，在5α还原酶作用下转化为双氢睾酮。双氢睾酮作用于外生殖器标志着外生殖器男性化的开始。胚胎发育的第8~14周，外生殖器逐步完成男性化。在双氢睾酮的作用下，尿生殖窦形成前列腺、球旁腺、前列腺部和膜部尿道。此阶段尿道沟旁的生殖襞由近端向远端逐渐融合形成阴茎段尿道，但尿道沟并未到达阴茎尖端，尿道外口由阴茎头外胚层向尿道内发育并卷管形成。第10周生殖结节和肛门的距离开始增加，生殖结节增粗增长，由腹股沟管处位置逐渐向下降，并由后向前融合形成阴囊。第12~13周男性胎儿已经完成尿生殖裂的关闭，其中第12周时生殖结节周围的外胚层组织形成包皮。在胚胎第10周时睾丸开始下降，并在第25~35周时到达阴囊内。第14周时，男性外生殖器发育完成，之后在双氢睾酮作用下阴茎进一步长大^[3]。在男性外生殖器发育完成之前，由于各种原因导致外生殖器发育停止就会出现外阴男性化不全，受干扰的时间越早其外阴男性化不全程度越重，干扰因素包括性腺发育不良、母体胎盘功能不足、下丘脑垂体功能障碍、雄激素合成障碍、5α还原酶不足、雄激素受体不敏感、环境内分泌干扰物影响等，而这些因素中大多数又被认为是46，XY性发育异常的病因。因此，46，XY性发育异常也被认为是导致外阴男性化不全(特别是严重男性化不全)最重要的因素。本组64例患儿均临床诊断为46，XY性发育异常，从男性外生殖发育过程看，严重男性化不全是一种尿生殖裂关闭过程的早期停止现象，因此我们认为，严重男性化不全的外阴特征是以会阴型尿道下裂、完全性阴茎阴囊转位和阴囊对裂为基础，常合并阴茎发育不良和睾丸下降不全的一种情况。

对46，XY严重男性化不全的外阴进行男性化整形的目的是希望通过手术将男性化不全的外阴变为完全的男性化，达到或接近正常男性外阴的形态和功能。因此，这类病人的外阴男性化整形内容应包括阴茎弯曲的矫正、长段尿道成形、阴茎阴囊转位的矫正、对裂阴囊的融合、睾丸下降至阴囊内和阴茎增粗增长至正常大小。除了阴茎的增粗增长需要雄激素治疗外，其余部分均可通过手术完成。本组64例患儿均进行了阴茎弯曲矫正、长段尿道成形、阴茎阴囊转位矫正及对裂阴囊融合，其中手术难度最大、术后并发症发生率最高的是长段尿道成形。

对发育不良的阴茎进行雄激素治疗不仅是外生殖男性化的一个部分，对降低尿道成形手术的难度和术后并发症发生率也有一定的意义。Snodgrass等^[4]认为，阴茎头最大横径≥14 mm的患儿接受尿道成形手术的术后并发症发生率会相对降低。综合我国儿童阴茎发育情况考虑，我们推荐对于阴茎头最大横径≤10 mm者术前先使用雄激素治疗，待阴茎增大增长后更有利于尿道成形手术(特别是阴茎头段尿道成形)的施行。但雄激素的使用对术后并发症发生率有无影响尚无定论^[5]。雄激素治疗通常在小青春期结束后(出生6个月后)开始，以免对小青春期时激活状态的性腺轴产生负反馈抑制。雄激素治疗的方法多样，可选择肌肉注射HCG、丙酸睾酮、十一酸睾酮，也可选择口服十一酸睾酮，还可选择局部使用双氢睾酮或睾酮霜。雄激素使用不超过3个月通常不会出现明显副作用^{[6, 7]}，但本研究中使用肌肉注射的患儿出现了血睾酮浓度增高并出现骨龄提前，而外用雄激素患儿并未出现血睾酮、双氢睾酮浓度增高及骨龄提前的情况。因此，我们更建议使用局部雄激素治疗。尽管治疗的周期会延长(本研究中有部分患儿需要用到5个疗程的雄激素治疗)，但可以降低睾酮血液浓度及其对骨骺的影响。对于部分雄激素受体不敏感患儿，可使用超生理量的雄激素促进阴茎发育，最多可达常规剂量的5倍，也可提高外用频率(如每4 h一次)^[8]。本中心采用的方法是延长雄激素治疗疗程，从结果可以看出该干预同样也能让阴茎大小达到手术治疗的标准。

虽然理论上来说，3月龄以上且阴茎头横径达到10 mm以上的儿童就可接受外生殖进行男性化整形手术，但考虑麻醉风险、患儿机体发育情况等因素，建议等到患儿1~2岁时再进行手术。睾丸下降固定通常与尿道成形同期处理，因手术方式相对统一故此处不再讨论，但因此类患儿多伴性发育异常，若在进行睾丸手术时发现睾丸存在形态学上的异常，应进行性腺活检，并根据活检结果再进行外阴整形手术。

本组64例患儿的阴茎弯曲均为Donnahoo Ⅲ/Ⅳ型混合型^[9]；而严重外阴男性化不全患儿阴茎弯曲中的绝大多数也属于此型，Ⅳ型下曲需要在弯曲顶点横断尿道板，解除尿道板与阴茎海绵体的弓弦关系；Ⅲ型阴茎下曲矫直的方法主要包括Nesbit技术、阴茎海绵体背侧折叠、阴茎海绵体腹侧切开游离补片填入等^[10]；具体方式的选择与医生个人经验关系较大。本组患儿均采用阴茎海绵体背侧中线折叠，此类折叠方式不切开阴茎海绵体白膜，术中出血量少，操作简便，术后阴茎弯曲矫正彻底，不易出现勃起功能障碍^{[11, 12]}。本组患儿在随访期间也未见复发。但由于随访时间尚短，尚无法明确青春期是否会出现弯曲复发，因此需进一步随访。

尿道成形手术方式的选择与医生个人经验和习惯有关^[13]。对于断板后需长段尿道重建的患儿，本中心主要采用岛状包皮瓣卷管尿道成形和尿道板重建卷管尿道成形手术的一期或者分期手术方式。本组数据显示，对46，XY外阴严重男性化不全的患儿采用本中心手术方式进行尿道修复时，一期和分期手术后并发症发生率差异无统计学意义，这可能与病例数量不足有关。国内相关报道认为分期手术会降低术后并发症发生率^[14]。我们也建议这类病人接受分期手术，特别是存在以下情况时：①阴茎头横径＜12 mm；②术者尿道下裂(特别是重型尿道下裂)治疗经验不足；③用于成形尿道的包皮组织少或血供不佳；④合并其他部位较多畸形。尽管4种手术间并发症发生率的差异无统计学意义，但是我们认为，4种术式各有不同的优势。尿道板重建卷管尿道成形分期手术在完成一期手术后，大部分患儿能够站立排尿，局部外形得到较大的改观，大大增加了患儿的自信心，减轻了患儿家属的焦虑。岛状包皮瓣卷管尿道成形分期手术的一期部分已完成绝大部分修复，二期手术仅为修补尿道皮肤瘘口和矫正残留的阴茎阴囊转位，因此手术较为容易。由于瘘口通常位于阴囊，宽厚的阴囊肉膜可对修补完成的瘘口进行覆盖，能有效地防止尿瘘再次出现。尽管一期手术会减少手术次数，但尿道板重建卷管尿道成形一期手术为了达到降低并发症发生率的目的，尿道开口会较大(有时候开口位置可达冠状沟)，外形会稍差。岛状包皮瓣卷管尿道成形一期手术有可能造成阴茎头段尿道狭窄，引起并发症，对阴茎头大小和包皮瓣质量要求较高。另外，游离包皮内板或口腔黏膜的一期或分期手术在长段尿道成形手术患儿中也使用较多^[15]。

手术中，充分松解阴囊与阴茎、尿道海绵体的异常附着并裁剪阴囊中缝多余的皮肤后，能达到下移融合对裂的阴囊及矫正部分阴茎阴囊转位的目的。部分残留的阴茎阴囊转位建议在二期手术时采用M形皮瓣法进行矫正，风险小且效果良好^[16]。对于部分性腺切除后的患儿，可考虑在青春期后进行睾丸假体植入来达到使阴囊形态接近正常的目的。严重雄激素不敏感患儿可考虑行阴茎再造手术，以此来完成外阴男性化整形的过程。