熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)为人胆汁中的正常组分，是一种二级胆汁酸，约占人体胆汁酸总量的1% ~3%。其化学名称为3α，7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，因最早分离提纯来自于中国黑熊胆汁中而得名。因其具有利胆作用，常用于胆汁淤积性疾病的治疗，是目前FDA唯一批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化的药物。胆道闭锁(biliary atresia, BA)是新生儿常见的严重肝胆疾病之一，以肝内外胆管阻塞、胆汁淤积、肝纤维化及肝硬化为主要特征，多依靠经典的Kasai手术重新建立胆汁引流，以达到退黄以及延长自体肝生存时间的目的^[1]。但术后患儿仍可能存在持续性胆汁淤积及进行性肝纤维化，故目前术后常使用UDCA帮助胆汁引流，促进肝功能改善。但对于其最佳使用剂量尚无统一标准，本文拟针对UDCA在胆道闭锁辅助治疗中的研究进展作一综述。

一、UDCA作用机制研究

1984年，日本的Tomoda等^[2]报道了1例药物性肝损伤导致胆汁淤积的患儿经激素治疗后无明显疗效，但使用UDCA后肝功能明显改善。此后，UDCA逐渐被用于胆汁淤积性疾病的治疗，主要包括成人胆石症、原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)等，疗效显著。目前，其作用机制的研究主要包括以下几个方面：

(一) 减少疏水性胆汁酸对胆管上皮细胞的毒性作用

人体内源性胆汁酸以疏水性胆汁酸为主，包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、鹅脱氧甘胆酸、石胆酸等。当胆汁过度淤积时，疏水性胆汁酸可与脂质高度亲和，破坏细胞膜，并产生细胞外毒性，从而导致胆管细胞肿胀、溶解^[3]。UDCA为亲水性胆汁酸，每日口服13~15 mg/kg可使其在总胆汁酸中的比例提高至40% ~50%，从而降低疏水性胆汁酸比例，间接减少其细胞毒性，缓解胆管细胞的损伤以及肝门部的炎症反应^[4-5]。另有研究表明，在胆汁淤积情况下，UDCA可能影响OSTα-OSTβ或MRP3转运体在胆管细胞基膜的表达，减少疏水性胆汁酸的摄取，从而降低对胆管细胞的损害^[6]。

(二) 促进肝细胞分泌胆汁

肝细胞分泌胆汁的能力取决于基底膜及微管膜上转运蛋白的数量及活性，但其数量及活性又受到转录及转录后水平双重调控。UDCA对其调控主要在转录后水平，研究表明，UDCA在体内与牛磺酸结合形成TUDCA，该物质可通过Ca²⁺和蛋白激酶C依赖性机制，促进转运分子在肝细胞微管膜的插入，从而提高胆汁分泌相关转运蛋白的表达量，增强肝细胞的分泌能力^[7-14]。此外，通过上调胆盐转运泵BSEP、共轭转运泵MRP2以及阴离子交换体AE2的合成、顶端插入及活化，UDCA还可促进胆汁的引流^[15]。

(三) 抑制肝细胞凋亡

疏水性胆汁酸的堆积可致肝细胞的凋亡、坏死，从而产生炎性反应并导致肝纤维化。其凋亡过程主要由FAS受体介导，通过级联反应激活线粒体膜上的Bax受体，从而改变线粒体膜的通透性，使离子内流、线粒体肿胀，释放大量细胞色素C，最终导致肝细胞凋亡^[16]。UDCA可降低线粒体膜对离子的通透性，减少线粒体细胞色素C的释放，从而抑制肝细胞的凋亡，但其作用机制尚不明确。

(四) 促进胆管上皮细胞分泌胆汁

约25%的胆汁由胆管上皮细胞分泌，其分泌的胆汁富含碳酸氢盐，胆汁淤积时，Cl^-依赖的碳酸氢盐分泌功能受损。而UDCA可激活Ca²⁺依赖的Cl^-通道，从而促进胆管上皮细胞分泌碳酸氢盐^{[6, 17]}。

(五) 免疫调节作用

胆汁酸具有调节肝细胞MHC表达的作用^[18]。MHC抗原在免疫应答过程中起关键作用，MHCⅠ类分子参与细胞毒性T细胞介导的细胞溶解，而MHCⅡ类分子的表达水平与细胞或组织的免疫原性大小成正比。研究发现，胆汁淤积时，内源性胆汁酸可上调MHCⅠ类分子的表达水平，从而使肝细胞更易受到免疫损伤，而服用UDCA的PBC患儿肝细胞HLAⅠ类分子的表达水平显著降低，因此肝细胞免疫损伤的风险也相应降低^{[19, 20]}。

UDCA减轻细胞毒性作用的作用机制与胆汁淤积的程度及类型有关。疾病早期主要依赖于降低疏水性胆汁酸的比例，而在疾病进展期，则主要依赖于促进肝细胞及胆管上皮细胞分泌胆汁；而抑制肝细胞凋亡的作用在早期及进展期均有所表现^[15]。

二、UDCA在胆道闭锁治疗中的应用研究 (一) UDCA在胆道闭锁中的作用机制

UDCA常用于先天性及肠外营养相关的胆汁淤积，目前也常用于胆道闭锁术后辅助治疗。胆道闭锁Kasai术后，患儿胆汁引流量及血清总胆红素水平等指标可能不甚理想，胆汁淤积仍然存在，而使用UDCA可减少淤积的疏水性胆汁酸对胆管上皮细胞的毒性，促进胆汁分泌，提高Kasai术后胆汁引流量^[21]。此外，胆道闭锁的病因并非单纯的胆管机械性梗阻，而是可能存在一个持续的炎症过程，而这一过程可能由自身免疫介导^[22-24]；UDCA的免疫调节作用可降低由自身免疫介导的炎症反应强度，减轻肝脏的炎性损伤。同时，UDCA有改善肝纤维化的作用^{[25, 26]}；故Kasai术后使用UDCA可减缓肝纤维化进程，提高自体肝生存时间。但有关UDCA治疗胆汁淤积性疾病的机制(尤其是在胆道闭锁中的分子生物学机制)尚未完全明确^[27]。

(二) UDCA在胆道闭锁中的疗效研究

1987年，Ullrich等^[28]最先将UDCA应用于2名胆道闭锁Kasai术后严重营养不良、发育迟缓患儿的治疗，每日分别给予17 mg/kg和18 mg/kg的剂量，后发现患儿营养不良的情况均得到显著改善(患儿体重、身长增长速度明显加快)，且其中一名患儿的肝功能也得到了显著改善(胆红素及ALT、AST水平明显降低)，故该研究者认为UDCA能改善Kasai术后患儿整体状况，延长自体肝生存时间。随后几年中，Nittono及Yamashiro等^[29-31]对胆道闭锁患儿术后每日给予10~15 mg/kg UDCA，发现UDCA仅对Kasai术后胆汁排出良好的患儿(每日胆汁排出量超过100 mL)有效，经治疗后患儿肝功能、体重及必需脂肪酸缺乏等情况得到显著改善；而胆汁排出功能较差的患儿(每日胆汁排出量低于50 mL)肝功能并未得到明显改善，反而出现TBA的持续增高，故该研究者认为UDCA适用于Kasai术后胆汁排出良好的患儿，且使用UDCA的过程中应监测TBA水平，一旦出现TBA水平升高应停止使用UDCA。1999年，Kita等^[32]收集了15例终末期胆汁淤积性肝硬化并择期行肝移植手术患儿术前的血清及肝组织样本，其中11例为胆道闭锁Kasai术后患儿，8例接受至少2个月至1年的UDCA治疗(每日UDCA使用量为10.7 mg/kg)，结果发现接受UDCA治疗和未接受UDCA治疗的患儿相比，其血清和肝组织的总胆汁酸水平无统计学差异，故该研究者认为UDCA对终末期胆汁淤积性肝硬化患儿无负面影响^[32]。

近10年来，一些机构开展了样本量较大的多中心研究。2006年，Stringer等回顾分析了60例接受Kasai手术的胆道闭锁患儿，其中试验组50例术后接受了15 d口服地塞米松的治疗及1年UDCA(每日UDCA使用量为5 mg/kg)联合苯巴比妥(每晚苯巴比妥使用量为5 mg/kg)治疗，其余10例患儿作为安慰剂对照组，结果发现试验组中76%的患儿胆红素下降至20 μmol/L以下，而对照组中仅40%患儿胆红素下降至20 μmol/L以下，此外对照组的胆管炎发生率及肝移植率也显著低于试验组^[33]。但本试验中未排除激素的潜在影响，故无法明确熊去氧胆酸在胆道闭锁治疗中的确切疗效。2007年，Kotb等^[34]进行了一项回顾性队列研究，纳入了141名接受Kasai手术的胆道闭锁患儿，其中108名接受了UDCA治疗，每日平均剂量20 mg/kg，平均治疗期(252.6±544.9)d，结果发现UDCA没有显著疗效，而腹泻、胆管炎、瘙痒、腹水等并发症的发生率增加。2008年，Willot等^[35]进行了一项前瞻性临床试验，对16名胆道闭锁Kasai术后胆汁引流良好的患儿给予平均每日25 mg/kg UDCA治疗，平均持续治疗时间约2.6年，肝功能指标稳定后停止UDCA治疗，半年后复查肝功能，结果发现停止使用UDCA后，13名患儿的胆红素及肝酶水平上升，随即继续使用UDCA治疗，肝功能指标又恢复至停药前水平。故笔者认为UDCA有助于胆道闭锁患儿术后肝功能恢复，应长期使用。2013年，邱建利等^[36]进行了一项Meta分析，纳入了4篇文献共284名胆道闭锁患儿，结果显示UDCA试验组对胆道闭锁Kasai术后黄疸的改善效果优于对照组，但两组术后生存率并无差别。可见，目前对于UDCA在胆道闭锁治疗中的疗效、最佳使用剂量、疗程时长等尚无定论。

(三) UDCA在胆道闭锁治疗中的安全性研究

UDCA治疗PBC的常用剂量为每日13~15 mg/kg，治疗PSC的常用剂量为每日13~20 mg/kg，分2~4次^[37]。在成人中主要副作用包括头痛、腹泻、恶心、便秘等。在儿科应用中，关于其副作用的报道较少，最常见的为腹泻，偶见过敏性皮疹、一过性的血清肌酐或血糖升高等^[38]。目前，中国大陆地区BA诊断及治疗的专家共识中，UDCA在胆道闭锁术后推荐使用剂量为每日10~20 mg/kg，每日2~3次，疗程12~24个月^[1]。前述临床研究中所使用的剂量在5~25 mg/kg之间，除Kobt等^[34]队列研究显示其副作用较对照组明显外，其余研究均表明UDCA在BA治疗过程中无严重副作用，故目前认为其在胆道闭锁治疗中的安全性较高^[39]。

(四) UDCA在胆道闭锁中的延伸性研究

目前UDCA仅用于Kasai术后的辅助治疗，一般认为梗阻性胆汁淤积为UDCA的使用禁忌证，因此需明确患儿术后成功建立胆汁引流后才可使用，也不推荐术前使用。但2016年阿根廷报道了1例恶性肿瘤致胆管阻塞病例，患者83岁，因怀疑有化疗诱导的胆汁淤积而给予每日8~12 mg/kg中等剂量的UDCA，持续5周后发现，虽然其胆红素及总胆汁酸水平随着阻塞的进展而逐步上升，但其肝酶水平明显下降，故作者认为中等剂量的UDCA对完全性胆道梗阻患儿的肝功能依然具有改善作用^[40]。笔者认为，可考虑在Kasai术前短期、小剂量使用UDCA，以维持BA患儿胆管上皮细胞及肝细胞分泌胆汁的功能，适当提高胆汁中TBA的水平。张金山等^[41]研究发现，术前胆汁中TBA水平较高的BA患儿术后1年存活情况较好，可能由于其肝功能比TBA水平较低者更好。但UDCA在胆道闭锁患儿术前使用是否可行尚有待于进一步研究，既往诊疗经验中发现，许多术前诊断不明的患儿都接受过中药及UDCA治疗，可通过回顾性分析，比较术前接受过及未接受过UDCA治疗患儿的预后情况，以评估UDCA在Kasai术前使用的可行性及安全性。此外，2013年，Fickert等^[42]在胆总管结扎的小鼠中进行试验，在其每日膳食中添加0.5%的UDCA或norUDCA，发现相较于UDCA，其疏水性C-23同源物norUDCA对胆总管结扎小鼠的肝脏损害作用更小，这说明UDCA可在一定程度上改善肝功能。

由此可见，UDCA在胆道闭锁术前使用的可行性及安全性有待进一步研究。同时，对于安全性更高的UDCA衍生物，其临床应用值得期待。

三、展望

影响胆道闭锁预后的因素很多，Kasai术后辅助治疗方案是重要的因素之一^[43]。UDCA对胆汁淤积性肝病疗效确切，但其在胆道闭锁治疗中的研究较少，机制不明，现有证据不能完全证明UDCA可改善胆道闭锁患儿预后，其使用剂量、用药时间、疗程的医学参考值范围大多依靠临床医师的个人经验。因此未来有必要进行多中心、大样本的临床随机对照试验，以明确UDCA在胆道闭锁中的疗效及最适使用方法等。同时，对于UDCA在胆道闭锁术前使用的可行性及UDCA衍生物的临床应用价值评估也需要基于更多循证医学证据。