2022, Vol. 21
2. 上海交通大学医学院附属儿童医院 上海市儿童医院, 肾脏科, 上海 200062;
3. 上海交通大学生命科学技术学院, 上海 201100
2. Department of Nephrology, Children's Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Children's Hospital of Shanghai, Shanghai 200062, China;
3. School of Life Sciences and Biotechnology, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 201100, China
原发性膀胱输尿管反流(vesicoureteral reflux, VUR)是指由于膀胱输尿管连接部解剖或功能异常导致尿液从膀胱逆流至上尿路，是儿童发热性尿路感染(febrile urinary tract infection, fUTI)的危险因素[1]。fUTI的反复发病可导致肾瘢痕增加，是终末期肾病的危险因素，因此预防fUTI的发生是治疗VUR的重要原则[2]。
VUR有自愈倾向，对于低龄患儿首选保守治疗，治疗方式包括观察治疗、持续抗生素预防(continuous antibiotic prophylaxis, CAP)治疗和包皮环切术[3-4]。其中CAP是目前首选的治疗手段，但因其降低尿路感染复发的效果文献报道不一致，以及可能导致耐药性增加和药物副作用等风险，其疗效一直受到质疑[5]。包皮环切术可有效降低新生儿尿路感染(urinary tract infection, UTI)的发生率，但缺乏在预防VUR男童fUTI复发方面的充分临床研究，目前各种指南和共识中仅将其作为可选的治疗方案[4, 6-7]。本研究回顾性分析2017年6月至2020年6月于上海市儿童医院确诊、采用保守方法治疗的VUR男童临床资料，探讨CAP和包皮环切术预防VUR男童fUTI复发的临床效果。
资料与方法 一、临床资料纳入2017年6月至2020年6月于上海市儿童医院确诊并首选保守治疗的88例VUR男性患儿作为研究对象，研究经上海市儿童医院伦理委员会批准(2018R022-E04)，所有患儿监护人均签署知情同意书。88例VUR男性患儿的确诊年龄为10.2(5.9，17.9)个月；产前发现肾积水8例(8/88，9.1%)。
二、病例纳入与排除标准纳入标准：首次fUTI后行泌尿系统超声检查结果异常或发生两次fUTI而超声检查无异常的患儿，行排尿性膀胱尿道造影(voiding cystourethrography, VCUG)检查，提示VUR级别为Ⅰ~Ⅴ级[8]。排除标准：①继发性膀胱输尿管反流(后尿道瓣膜、神经源性膀胱等)；②合并肾盂输尿管连接部狭窄、膀胱输尿管连接部狭窄、输尿管开口异位、巨输尿管、发育不良肾、肾实质回声异常、重复肾、马蹄肾等其他畸形；③除外染色体异常或其他结构异常。UTI诊断标准参照泌尿道感染诊治循证指南(2016版)[9]。
三、研究方法收集患儿初次确诊VUR时的临床资料，包括年龄、基础血压、影像学资料等。充分告知家属各种保守治疗方式的利弊后，由家属选择最终治疗方案。治疗分组：①CAP治疗组50例；②单纯包皮环切术组22例；③包皮环切术+CAP治疗组13例；④等待观察组3例。其中CAP治疗为口服呋喃妥因/复方新诺明/头孢类抗生素。每隔1~3个月前往上海市儿童医院肾内科随访后轮替更换药物，每日睡前口服一次，每次剂量为每日总治疗量的1/3，口服抗生素时间超过3个月视为接受CAP治疗。若患儿主动停药，则自动归入等待观察组或包皮环切术组。所有入组患儿随访1~3年，研究终点为随访过程中出现fUTI复发。
四、统计学处理采用SPSS 22.0进行统计学分析。本研究中连续型变量不服从正态分布，因此采用M(Q1，Q3)形式描述；分类资料采用例数(百分比)的形式描述；根据其无序或有序的性质，采用χ2检验/Fisher精确检验、Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis H检验，多组间比较采用Bonferroni法进行P值校正；通过析因分析了解各因素之间交互作用。P < 0.05为差异有统计学意义，四组间χ2检验的两两比较以P < 0.0125为差异有统计学意义。
结果88例入组患儿中，1岁以下49例(55.7%，49/88)，1~2岁30例(30/88，34.1%)，3~6岁8例(8/88，9.1%)，6岁以上1例(1/88，1.1%)。各组之间年龄分布差异无统计学意义(Bonferroni法校正显著性水平的事后两两比较发现各组间均无统计学意义，调整后P＞0.05)。Ⅰ~Ⅱ级5例(5/88，5.7%)，Ⅲ级26例(26/88，29.5%)、Ⅳ~Ⅴ级57例(57/88，64.8%)，详见表 1。采用Kendall秩相关系数相关分析VUR级别与患儿年龄无相关关系(Kendall's tau=0.064, P=0.376)。其中单侧VUR 37例(37/88，42.0%)，双侧VUR 51例(51/88，58.0%)。
| 表 1 88例VUR男性患儿级别与侧别分布(例) Table 1 Grade and sideness distribution of 88 VUR boys (n) |
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88例患儿中，共21例(21/88，23.9%)出现fUTI复发，年龄8.1(4.3，16.2)个月；其中单侧9例(9/21，42.9%)，双侧12例(12/21，57.1%)。反流侧别对fUTI复发没有影响(χ2=0.007，P=1.000)。Ⅱ级1例、Ⅲ级6例、Ⅳ级12例、Ⅴ级2例，反流级别对fUTI复发没有影响(χ2=0.800，P=0.938)。21例fUTI复发患儿中仅1例(1/21，4.8%)产前检查发现肾积水，4例因fUTI复发行手术治疗，2例分别因尿检异常、反流级别高而选择手术治疗。
4组间fUTI复发率差异具有统计学意义(χ2=10.181，P=0.011)，见表 2。88例男性患儿中，35例接受包皮环切术治疗，其中3例(8.6%，3/35)出现fUTI复发，明显低于单纯CAP治疗组及等待观察组。析因分析结果表明，在男性VUR患儿保守治疗中，包皮环切术对降低fUTI复发风险有显著效果(P=0.003)，治疗效果优于CAP治疗，见表 3。
| 表 2 88例VUR男性患儿治疗分组及fUTI复发情况 Table 2 Therapy grouping and fUTI recurrence of 88 VUR boys |
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| 表 3 88例VUR男性患儿包皮环切术和CAP对fUTI复发影响的析因分析结果 Table 3 Factorial analytic results of effect of circumcision and CAP on fUTI recurrence in 88 VUR boys |
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儿童原发性VUR的发病率为0.4% ~1.8%[10]。36% ~56%的UTI患儿行VCUG检查后发现VUR，并且UTI发病年龄越早，VUR的检出率越高[11]。本研究中88例均因fUTI首诊。膀胱输尿管反流儿童随机干预(randomized intervention for children with vesicoureteral reflux, RIVUR)研究中因fUTI首诊发现VUR的比例为85%，其余为腹痛、腰痛、尿频或尿急等症状性尿路感染(symptomatic nonfebrile urinary tract infection, sUTI)而就诊发现[12]。此外，也有患儿因膀胱肠道功能障碍、VUR亲属间筛查以及胎儿肾积水检查发现VUR[11]。其中产前超声诊断肾积水患儿的VUR发生率为7% ~35%[13]。由于存在无症状VUR，因此VUR的真实发病率可能更高。
VUR会增加fUTI的风险，反复发生fUTI可导致肾瘢痕增加，是儿童终末期肾病的危险因素。CAP、包皮环切术及等待观察等保守治疗方法是小年龄VUR患儿首选的治疗方式，其核心是防止fUTI发生、减少肾瘢痕形成。
CAP是目前VUR的首选保守治疗方法，目的是通过口服低剂量抗生素使尿液无菌，从而减少fUTI的发生。RIVUR研究发现与安慰剂组相比，CAP治疗组fUTI/sUTI复发风险降低约50%[12]。然而，Williams等[14]的Meta分析提示与等待观察相比，长期CAP治疗无法显著降低VUR患儿发热性或症状性UTI的复发率。这两项研究结果存在差异的原因可能与性别有关，RIVUR研究受试者中男童占比仅8.1%(49/607)，因此RIVUR的研究结果可能更适合于女童。瑞典的一项研究提示了性别对保守治疗方式的影响，该研究包括36.9%(75/203)的男性受试者，研究结果显示CAP、内镜治疗和等待观察组fUTI复发率无明显差异；而女性受试者中等待观察组复发率最高[15]。本研究男性患儿中单纯CAP治疗组fUTI复发率为32.0%，等待观察组fUTI复发率为66.7%，差异无统计学意义(Fisher精确检验，P=0.263)，进一步提示CAP对VUR男童预防fUTI复发的效果可能有限。
另外，长期服用抗生素对儿童可能产生不利影响，譬如儿童抗生素暴露可能与炎症性肠病、类风湿关节炎和Ⅰ型糖尿病等相关。也有研究发现CAP治疗与VUR患儿的身体质量指数、身高相关[16]。此外，抗生素通过改变肠道微生物，对儿童代谢、免疫和神经系统等可能存在潜在不良影响，所以近年来一些学者提出“选择性预防治疗”的概念，譬如Bertsimas等通过机器学习方法利用VUR分级、血清肌酐、种族/性别、UTI症状等预测因素筛选出可以从CAP中获益的患儿，达到CAP治疗的最大效益[17]。
包皮环切术是VUR保守治疗中可选择的方法之一[4, 7]。尿道周围菌群是男性UTI的主要致病菌来源，包茎可能增加尿道周围致病菌聚集，从而诱发UTI[18]。包皮环切术可减少特定人群的UTI发生率，譬如新生儿期包皮环切术使男孩UTI的发病风险降低至原发病率的1/20，在新生儿肾积水中，包皮环切术可降低男婴的UTI发生率(OR=0.36，95%CI：0.29~0.44)[19]。在因产前肾积水而检查发现VUR的男性患儿中，行包皮环切术的男性患儿发生突发性尿路感染的比例低于未行包皮环切术的男性患儿(19%比53%)，在后尿道瓣膜术后患儿中，包皮环切术+抗生素预防组患儿fUTI的发生率明显低于单纯抗生素预防组(3%比20%)[20]。
在原发性VUR人群中，Holzman[21]发现可上翻的包皮能降低1岁以内VUR男性患儿fUTI的风险(4%比29%)。Gücük等[22]将91例低级别(Ⅰ~Ⅱ级)VUR男性患儿分为CAP组和CAP+包皮环切术组，通过定期对尿道口周围及尿液培养进行观察，发现CAP+包皮环切术组尿液培养阳性率低于CAP组，CAP组46例男性患儿中6例发生fUTI(6/46，13.0%)，而CAP+包皮环切术组无一例发生fUTI。提示在低级别男性VUR患儿中，联合CAP及包皮环切术治疗有预防fUIT复发的作用。一项针对Ⅳ~Ⅴ级VUR患儿的前瞻性研究发现，包皮环切术可降低UTI复发风险(包皮环切术前后UTI的发生率分别为45.2%和6.7%)，但研究中未将包皮环切术与CAP的治疗效果单独分析[23]。本研究中男性VUR患儿为Ⅰ~Ⅴ级，其中Ⅲ~Ⅴ级占94.3%(83/88)。CAP+包皮环切术组无一例出现fUTI复发，包皮环切术组22例中仅3例复发(3/22，13.6%)，明显低于单纯CAP组(16/50，32.0%)，提示包皮环切术在VUR(特别是高级别)男童中预防fUTI复发的作用显著。RIVUR研究中男童比例较低，推测可能与北美普遍行包皮环切术，降低了男童UTI发病率有关，潜在的VUR患儿表现为无症状，降低了因UTI行VCUG检查发现VUR的患儿比例，也间接提示了包皮环切术可预防VUR男童UTI发生[12]。
综上所述，本研究通过对比原发性VUR男童的包皮环切术及CAP治疗效果，发现包皮环切术是降低VUR男童fUTI复发率的主要因素，包皮环切术联合CAP治疗可最大程度降低VUR男童的fUTI复发风险，单纯CAP治疗与等待观察预防fUTI复发的效果无明显差异。但本研究为回顾性研究，纳入病例数和随访时间有限，可能造成结果的偏倚；另外单纯CAP治疗、包皮环切术及两者联合保守治疗方法对于VUR患儿肾功能的中长期影响仍有待进一步研究。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
作者贡献声明 王慧、黄轶晨负责研究的设计、实施和起草文章；陈艳、康郁林、张岳、王慧进行病例数据收集及分析；谢华、陈方、黄轶晨负责研究设计与酝酿，并对文章知识性内容进行审阅
| [1] |
Hewitt I, Montini G. Vesicoureteral reflux is it important to find?[J]. Pediatr Nephrol, 2021, 36(4): 1011-1017. DOI:10.1007/s00467-020-04573-9 |
| [2] |
中华医学会小儿外科学分会泌尿外科学组. 儿童原发性膀胱输尿管反流专家共识[J]. 临床小儿外科杂志, 2019, 18(10): 811-816. Group of Pediatric Urology, Branch of Pediatric Surgery, Chinese Medical Association. Expert Consensus on Managing Primary Vesicoureteral Reflux in Children[J]. J Clin Ped Sur, 2019, 18(10): 811-816. DOI:10.3969/j.issn.1671-6353.2019.10.002 |
| [3] |
Williams G, Craig JC. Long-term antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in children[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2019, 4(4): CD001534. DOI:10.1002/14651858.CD001534.pub4 |
| [4] |
Peters CA, Skoog SJ, Arant BS Jr, et al. Summary of the AUA guideline on management of primary vesicoureteral reflux in children[J]. J Urol, 2010, 184(3): 1134-1144. DOI:10.1016/j.juro.2010.05.065 |
| [5] |
Thergaonkar RW, Hari P. Current management of urinary tract infection and vesicoureteral reflux[J]. Indian J Pediatr, 2020, 87(8): 625-632. DOI:10.1007/s12098-019-03099-9 |
| [6] |
Omole F, Smith W, Carter-Wicker K. Newborn circumcision techniques[J]. Am Fam Physician, 2020, 101(11): 680-685. |
| [7] |
Yang SS, Tsai JD, Kanematsu A, et al. Asian guidelines for urinary tract infection in children[J]. J Infect Chemother, 2021, 27(11): 1543-1554. DOI:10.1016/j.jiac.2021.07.014 |
| [8] |
Greenfield SP, Carpenter MA, Chesney RW, et al. The RIVUR voiding cystourethrogram pilot study: experience with radiologic reading concordance[J]. J Urol, 2012, 188(4 Suppl): 1608-1612. DOI:10.1016/j.juro.2012.06.032 |
| [9] |
中华医学会儿科学分会肾脏学组. 泌尿道感染诊治循证指南(2016)[J]. 中华儿科杂志, 2017, 55(12): 898-901. Group of Nephrology, Branch of Pediatrics, Chinese Medical Associatio. Evidence-based Guideline on Diagnosing and Treating Urinary Tract Infection (2016)[J]. Chin J Pediatr, 2017, 55(12): 898-901. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2017.12.005 |
| [10] |
Subcommittee on Urinary Tract Infection. Reaffirmation of AAP clinical practice guideline: the diagnosis and management of the initial urinary tract infection in febrile infants and young children 2-24 months of age[J]. Pediatrics, 2016, 138(6): e20163026. DOI:10.1542/peds.2016-3026 |
| [11] |
Miyakita H, Hayashi Y, Mitsui T, et al. Guidelines for the medical management of pediatric vesicoureteral reflux[J]. Int J Urol, 2020, 27(6): 480-490. DOI:10.1111/iju.14223 |
| [12] |
RIVUR Trial Investigators. Antimicrobial prophylaxis for children with vesicoureteral reflux[J]. N Engl J Med, 2014, 370(25): 2367-2376. DOI:10.1056/NEJMoa1401811 |
| [13] |
Skoog SJ, Peters CA, Arant BS Jr, et al. Pediatric vesicoureteral reflux guidelines panel summary report: clinical practice guidelines for screening siblings of children with vesicoureteral reflux and neonates/infants with prenatal hydronephrosis[J]. J Urol, 2010, 184(3): 1145-1151. DOI:10.1016/j.juro.2010.05.066 |
| [14] |
Williams G, Hodson EM, Craig JC. Interventions for primary vesicoureteric reflux[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2019, 2(2): CD001532. DOI:10.1002/14651858.CD001532.pub5 |
| [15] |
Brandström P, Esbjörner E, Herthelius M, et al. The Swedish reflux trial in children: Ⅲ.Urinary tract infection pattern[J]. J Urol, 2010, 184(1): 286-291. DOI:10.1016/j.juro.2010.01.061 |
| [16] |
Guidos PJ, Arlen AM, Leong T, et al. Impact of continuous low-dose antibiotic prophylaxis on growth in children with vesicoureteral reflux[J]. J Pediatr Urol, 2018, 14(4): 325.e1-325.e7. DOI:10.1016/j.jpurol.2018.07.007 |
| [17] |
Bertsimas D, Li M, Estrada C, et al. Selecting children with vesicoureteral reflux who are most likely to benefit from antibiotic prophylaxis: application of machine learning to RIVUR[J]. J Urol, 2021, 205(4): 1170-1179. DOI:10.1097/JU.0000000000001445 |
| [18] |
Fussell EN, Kaack MB, Cherry R, et al. Adherence of bacteria to human foreskins[J]. J Urol, 1988, 140(5): 997-1001. DOI:10.1016/S0022-5347(17)41909-4 |
| [19] |
Ellison JS, Dy GW, Fu BC, et al. Neonatal circumcision and urinary tract infections in infants with hydronephrosis[J]. Pediatrics, 2018, 142(1): e20173703. DOI:10.1542/peds.2017-3703 |
| [20] |
Harper L, Blanc T, Peycelon M, et al. Circumcision and risk of febrile urinary tract infection in boys with posterior urethral valves: result of the CIRCUP randomized trial[J]. Eur Urol, 2022, 81(1): 64-72. DOI:10.1016/j.eururo.2021.08.024 |
| [21] |
Holzman SA, Chamberlin JD, Davis-Dao CA, et al. Retractable foreskin reduces urinary tract infections in infant boys with vesicoureteral reflux[J]. J Pediatr Urol, 2021, 17(2): 209.e1-209.e6. DOI:10.1016/j.jpurol.2021.01.007 |
| [22] |
Gücük A, Burgu B, Gökçe I, et al. Do antibiotic prophylaxis and/or circumcision change periurethral uropathogen colonization and urinary tract infection rates in boys with VUR?[J]. J Pediatr Urol, 2013, 9(6 Pt B): 1131-1136. DOI:10.1016/j.jpurol.2013.04.014 |
| [23] |
Alsaywid BS, Saleh H, Deshpande A, et al. High grade primary vesicoureteral reflux in boys: long-term results of a prospective cohort study[J]. J Urol, 2010, 184(4 Suppl): 1598-1603. DOI:10.1016/j.juro.2010.04.021 |