卡梅综合征(Kasabach-Merritt syndrome, KMS)又称巨大血管瘤-血小板减少综合征, 该病临床罕见, 发病年龄小, 容易导致严重并发症, 且临床上常出现误诊误治的情况, 故应引起皮肤科医生的重视。本文对湖南省儿童医院皮肤科2014年1月至2018年9月收治的10例卡梅综合征住院患儿的临床资料进行回顾性分析, 旨在系统分析婴幼儿卡梅综合征的临床特征, 并总结治疗经验。

材料与方法 一、临床资料

1.研究对象  选择湖南省儿童医院皮肤科2014年1月至2018年9月收治的10例卡梅综合征住院患儿作为研究对象, 均符合卡梅综合征的诊断标准^[1]: ①巨大血管瘤伴出血倾向; ②血小板数量＜100×10⁹个/L; ③B超、MRI、CT等典型影像学特征(B超结果可见低回声团块, 边界不清, 内部可见丰富血流信号; CT结果可见不均匀明显强化影, 与周围组织分界不清; MRI结果可见不均匀显著强化影)中至少一项阳性; ④除其它原因外引起的血小板减少。

2.临床资料收集  回顾性分析10例患儿的临床资料, 包括性别、年龄、发病部位、皮损大小; 同期收集血常规、凝血全套等实验室检查结果及B超、CT、MRI等影像学结果。

二、研究方法

1.治疗方案  10例患儿根据病情严重程度分别采用不同的治疗方案。方案①:甲泼尼龙(天津天安药业, 40 mg/支), 每日剂量2 mg/kg; 方案②:甲泼尼龙(每日剂量10 mg/kg)冲击治疗3~5 d, 后改为甲泼尼龙, 每日剂量2 mg/kg维持治疗; 方案③:甲泼尼龙(每日剂量2 mg/kg)联合B超引导下平阳霉素(吉林敖东, 8 mg/支)进行局部栓塞治疗(每15 d一次, 每次2~3 mg); 方案④:甲泼尼龙(每日剂量10 mg/kg)冲击治疗3~5 d后改为甲泼尼龙维持治疗(每日剂量2 mg/kg)+长春新碱(深圳万乐药业, 1 mg/支), 每日剂量0.05 mg/kg, 静脉注射, 每周一次, 治疗4周后改为每月一次。对症治疗包括:输注血浆、冷沉淀补充纤维蛋白原、维生素K1(浙江诚意药业, 10 mg/支)和酚磺乙胺(天津药业, 0.5 g/支)止血、输注血小板、支持治疗等。

2.疗效评估  根据治疗前后血小板数量、凝血指标以及血管瘤的变化情况对疗效进行综合判定。好转:血小板和纤维蛋白原恢复正常, 血管瘤缩小变软。未愈:血小板和/或纤维蛋白原未恢复正常或继续下降, 血管瘤持续增大或未见缩小。患者随访方法:电话、医疗问诊APP和门诊复查等方式。以电话随访为主, 其他手段作为辅助形式。随访内容主要包括患者的肿块大小变化、血常规和凝血功能检查、后续治疗、生存情况等信息。

结  果 一、基本情况

患儿均出现血小板下降及纤维蛋白原降低, 但多数患儿凝血酶原时间和部分活化凝血酶时间正常, 具体情况见表 1。部分患儿的临床图片和影像学资料见图1、图2。

二、治疗效果

2例经甲泼尼龙常规治疗后, 1例好转, 另1例未愈, 患儿出院后联系上级医院接受进一步治疗。2例因血小板数目过低, 病情凶险, 采用甲泼尼龙冲击治疗后改常规治疗, 1例好转, 1例未愈, 患儿出院后联系上级医院接受进一步治疗。4例患儿采用甲泼尼龙常规治疗10~20d后, 平阳霉素局部血管栓塞治疗后均明显好转, 门诊随访未见明显复发。2例经甲泼尼龙治疗后疗效不佳, 联合长春新碱治疗后则明显好转, 门诊随访未见明显复发。10例具体治疗情况见表 2。

讨  论

卡梅综合征于1940年由Kasabach和Merritt首先报道并命名, 是一种罕见的血管瘤疾病。不同于一般类型的血管瘤疾病, 该病在血管瘤的基础上合并了血小板减少、微血管溶血性贫血及消耗性凝血功能障碍等一系列临床表现。引起卡梅综合征的血管瘤主要是卡波西样血管内皮瘤和丛状血管瘤^[1], 有学者认为这两种特殊的血管瘤本质是同一疾病, 只是具有不同的临床表现而已^[2]。卡梅综合征的血管肿瘤多位于皮肤, 典型的病变特征为青紫色或紫罗兰色斑块。目前认为血小板减少是由于脉管肿瘤内部捕获、导致血小板被过度消耗所致^[3]。血小板消耗性减少可致纤维蛋白原出现消耗性减少, 进一步造成凝血功能异常、微血管内溶血, 严重时常导致全身弥漫性血管内凝血, 危及生命。临床上如发现婴幼儿血管瘤突然迅速增大变硬, 或突然出现巨大青紫色肿块, 同时伴有皮肤瘀点、大便带血、精神反应较差的情况时, 需警惕卡梅综合征的可能, 此时应立即完善血小板和肿块影像学检查, 做到早诊断、早治疗。

本组资料中, 患儿均于生后1年内发病, 其中7例患儿低于6月龄, 2例为新生儿, 男女比例为1 : 1。全部为皮肤浅表部位的肿瘤, 其中头面部6例, 臀部外阴2例, 躯干2例。肿瘤体积巨大, 最大者体积达30 cm×25 cm×2.5 cm, 而瘤体越大意味着脉管肿瘤内部捕获、消耗血小板的情况越严重。本组患儿相应的实验室检查结果均表现为血小板明显减少(严重者低于10×10⁹个/L), 纤维蛋白原水平明显降低, 而凝血酶原时间和部分活化凝血酶时间的延长并不显著, 这和国内的报道结果基本一致^[4]。此外, 本组患儿均完善了影像学检查, 彩色超声检查中病灶可表现为强回声肿块; CT病灶表现为明显强化、巨大混杂的密度肿块, 其中可见条状、片状血管密度影; 而MRI病灶表现为巨大混杂信号肿块, 其中可见血管不均匀强化。三者对卡梅综合征均有一定的诊断价值, 其中MRI诊断效能相对较高。

卡梅综合征罕见, 好发于新生儿和婴幼儿。当患儿体表突然出现增大的暗红色或青紫色肿块, 伴有可见的皮肤瘀点瘀斑, 并有粘膜出血、血尿或大便带血等情况, 应立即完善血常规、凝血功能检查和影像学检查, 尽早判断其是否为卡梅综合征。虽然卡梅综合征的血管肿瘤多位于皮肤, 但是腹膜后及胸腔也是本病的好发部位。因此, 即便体表检查未发现肿块, 腹腔和胸腔的影像学检查也应及早完善。

卡梅综合征瘤体的位置和大小直接决定了应采用何种治疗方案。手术切除肿块是卡梅综合征的根治方法, 但由于病灶多位于头面部等影响容貌的部位, 或皮损巨大难以切除, 因此本病主要的干预手段仍为药物治疗和局部治疗。2011年的国际专家共识指出, 糖皮质激素和长春新碱联用对本病的疗效肯定, 其中激素用量为每日泼尼松2 mg/kg, 长春新碱治疗常用剂量为0.05 mg/kg, 静脉推注, 每周1次^[5]。药物治疗中首选糖皮质激素, 常用泼尼松或甲泼尼龙, 但激素治疗敏感率只有30% ~50%^[6]。对危重患儿往往需要使用大剂量糖皮质激素进行冲击治疗, 以达到迅速控制病情的目的, 3~5 d后可改用常规剂量。本组患儿有4例采用甲泼尼龙治疗, 2例好转, 2例未愈, 治疗敏感率为50%, 和文献报道结果基本相符。激素治疗的副作用主要包括生长反应迟滞、高血压、骨质疏松、易诱发感染等^[6]。因此我们在治疗过程中均加强了患儿的蛋白质补给, 微量元素中强调补钾补钙, 预防上呼吸道感染。报道指出, 激素治疗卡梅综合征患儿的过程中应缓慢减量, 以防止反弹^[7]。

部分患儿使用糖皮质激素后血管瘤未见缩小变软, 血小板仍持续下降或纤维蛋白原持续降低, 出现激素抵抗, 遂改使用长春新碱^[8]。长春新碱(vincristine, VCR)是本病二线治疗的主要药物之一, 本质属于治疗淋巴增殖性的化疗药物^[9-11]。但由于长春新碱起效时间缓慢, 因此建议联合糖皮质激素进行治疗, 既可减少糖皮质激素的用量, 又可达到迅速控制病情的目的。其主要的不良反应是可逆性的神经毒性, 包括外周神经病变和植物神经病变(如指趾末端出现麻刺感)^[12]。本组有2例单独使用甲泼尼龙疗效不佳, 静注长春新碱后血液学检查发现各项指标明显恢复正常, 瘤体明显缩小变软, 未见明显副作用。2例则因年龄太小无法采用长春新碱治疗。

B超引导下行平阳霉素局部栓塞治疗可以迅速控制病情。由于卡梅综合征是因脉管肿瘤内部捕获、消耗血小板所致, 而平阳霉素是一种具有抗肿瘤性质的抗生素, 可抑制肿瘤细胞DNA的合成并切断DNA链, 影响肿瘤细胞代谢功能, 促进肿瘤细胞变性、坏死, 使血管瘤萎缩、退化, 因此疗效显著。而B超引导的精准定位很好地控制了平阳霉素注射的部位和深度。但药物可能引起局部深在性的坏死和疤痕, 出现的原因和单次剂量过大及局部细菌感染有关。因此头部、躯干等处可使用平阳霉素行局部栓塞治疗, 而面部则不宜。本组4例的患病部位包括了头部、耳后以及躯干, 激素控制病情10~20 d后, 平阳霉素发挥了良好效果, 长期副作用包括骨髓抑制、肺纤维化、致癌等。在药物总剂量控制到位的前提下, 长期副作用出现的概率很低。局部注射后血管瘤表面温度明显降低, 瘤体变软变小, 疗效确切。当患儿出现纤维蛋白原明显降低的情况时, 应反复给予新鲜冰冻血浆或冷沉淀, 补充纤维蛋白原, 缓解病情。因血小板输注可能引起血管瘤病灶内血小板捕获和迅速消耗, 因此建议只对血小板重度降低的患儿补充血小板。