引言
甲状腺癌为青少年患病率第二位的癌症[1],其年龄标化发病率为0.48/10万人[2]。甲状腺癌按病理类型可分为分化型甲状腺癌(differential thyroid cancer,DTC)和未分化型甲状腺癌(undifferential thyroid cancer,UTC)。DTC包括乳头状癌(papillary thyroid cancer,PTC)和滤泡状癌(follicular thyroid cancer,FTC)。儿童DTC主要依靠手术治疗。如今,成人外科的手术方式已趋于成熟,但儿童有其特殊性,不能照搬成人方案,故目前最佳手术方案尚无定论。本文就近年来国内外关于儿童分化型甲状腺癌的治疗进展作一综述。
1 流行病学调查情况
据美国流行病学与最终结果(Surveillance Epidemiology and end results,SEER)报道,过去31年儿童甲状腺癌的发病率以每年1.1%左右的速度增长。SEER 2012年癌症统计数据显示,儿童甲状腺癌高发于青少年年龄段(年龄15～19岁),发病率约为2.5/10万人。相较于美国完善的癌症统计,我国目前没有涉及全国儿童群体的甲状腺癌的发病率调查,仅有地方的统计数据。上海市甲状腺癌发病调查表明1981年至2010年间,上海市区儿童(0～19岁)甲状腺癌发病率未表现出上升趋势。2008—2010年上海市区男童和女童甲状腺癌发病率分别为0.71/10万人和2.11/10万人[4]。现有资料无法从整体上呈现我国儿童甲状腺癌的发病趋势,需要基于更长时间和更广范围的发病调查。
2 病理类型
儿童甲状腺癌的病理类型最多见的为乳头状癌(papillary thyroid cancer,PTC)(83%),其次为滤泡状癌(follicular thyroid cancer,FTC)(10%),髓样癌(medullary thyroid carcinoma,TC)仅占5%,还有2%为其他类型[3]。
近期国际专家团队对乳头状癌中的亚型滤泡型甲状腺乳头状癌进行了重新分类,将有纤维囊包裹的“滤泡亚型甲状腺乳头状癌”(encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma,EFVPTC)重命名为“带有乳头状细胞核特征的非浸润性滤泡型甲状腺肿瘤”(noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features,NIFTP)[5]。该研究随访了大量包裹型和非包裹型滤泡型乳头状癌患者,发现109例包裹型滤泡型乳头状癌患者经过10～26 年(平均14.4年)的随访,患者均存活且无复发。这些患者仅仅接受了手术治疗,没有进行131I治疗。但是,101例浸润性滤泡型乳头状癌经过1～18年(平均5.6年)的随访,12 例(12%)发生了不良事件,5例发生转移,其中2例死亡。NIFTP的复发率十分低,在诊断后的15年内约有1%发生复发。然而绝大多数甲状腺癌的复发发生在术后10年内[6]。因此NIFTP患者仅需要进行患侧腺叶切除术,不需进行131I治疗。在诊断方面,最重要的是明确癌灶局限在纤维包囊内。但是鉴于目前的研究样本有限,美国甲状腺协会对此的推荐级别列为“弱”,证据级别列为“中等”[7]。该研究仅纳入了非包裹型滤泡型乳头状癌的儿童患者,因此对于病理诊断为NIFTP的儿童患者是按照良性肿瘤还是传统DTC治疗方式进行处理,还有待进一步观察。
3 诊断
儿童甲状腺癌的诊断并不困难,主要依靠病史、体格检查、影像学及甲状腺功能检查。首要的影像学检查是甲状腺B超,它可以判断甲状腺大小以及结节的性质,发现颈部增大的淋巴结。对于直径介于1.0～1.5 cm且B超提示恶性的结节需细针穿刺细胞学活检(fine-needle aspiration,FNA)明确诊断。FNA诊断甲状腺癌的准确性为91%,敏感性为100%,特异性为88%[8]。约有30%的患儿在诊断时存在喉返神经侵犯,故还需术前喉镜下观察声带功能,评估有无喉返神经受损。怀疑存在远处转移时,可以通过甲状腺核素扫描明确有无远处转移。同时患儿需要进行肺部CT检查以明确是否存在肺转移。
4 手术治疗
4.1 甲状腺的处理针对儿童DTC,手术为首选治疗方案。推荐用于治疗DTC的术式:甲状腺全切除术(total thyroidectomy,TT)、甲状腺近全切除术(near total thyroidectomy,nTT)和甲状腺腺叶切除术(unilateral lobectomy,UL)[9]。甲状腺次全切除术(subtotal thyroidectomy,ST)目前不推荐用于治疗DTC。Duren等人随访近千名成人DTC患者,发现TNM分期相仿的患者中,ST术后20年生存率为76%,低于TT的92%,且ST的20年复发率也高于TT,故不推荐采用ST治疗DTC[10]。为了降低术后并发症的发生率和改善患者预后,可以保留靠近喉返神经和甲状旁腺部分的健康甲状腺组织,采取nTT。对于更小的病灶,可以采取UL,仅切除病侧腺叶和峡部。
确定手术范围时需要考虑原发肿瘤的大小,单灶或多灶,病理分化是否良好,有无突破甲状腺包膜侵犯周围组织,是否存在淋巴结或远处转移,是否接受过颈部放射治疗或具备其他危险因素。
成人甲状腺癌的诊疗指南建议肿瘤局限于甲状腺内且小于1 cm,没有淋巴结或远处转移的患者接受UL治疗,否则接受TT或nTT治疗[11,12]。儿童DTC和成人DTC在侵袭性和基因突变类型上不同,因此不能照搬成人的治疗方案。
儿童DTC比成人DTC侵袭性更强,其多灶性发生率远高于成人(44.8%[13] vs.27.6%[14])。同时儿童甲状腺肿瘤发现较晚,肿瘤绝对体积更大。相对儿童较小的甲状腺体积,肿瘤更易突破包膜。颈淋巴结转移的的发生率很高,可达71%～90%,远处肺转移也很常见 [15]。Hay ID等人的回顾研究发现在首次手术时约有78%的患儿存在淋巴结转移,甚至有6%的患儿在初次手术后1个月内就出现远处转移。同时年龄14岁以下的患者发生淋巴结转移的概率更高[16]。儿童DTC的分子病理和成人有很大的不同。儿童中极少见到成人中常见的BRAF突变[17,18],而较容易见到RET/PTC等基因重排[19]。 而出现RET/PTC基因重排意味着侵袭性更强[20]。
Hay ID等人的研究,该研究通过随访215名儿童PTC患者,发现采取TT可将复发率由UL的35%降至5%[21]。由于儿童DTC多灶性发生率及侵袭性强的特性,多数学者主张采取较为激进的方式治疗儿童DTC。考虑到二次手术误伤重要结构的发生率远高于初次手术[22]。并且切除所有甲状腺组织有利于采用131I清除残留的甲状腺组织和利用甲状腺球蛋白(Thyroglobulin,Tg)监测有无复发。2015年美国甲状腺协会儿童甲状腺结节和分化型甲状腺癌治疗指南(以下简称15年指南)推荐绝大多数DTC患儿首次手术采取TT,以降低复发风险[23]。
4.2 淋巴结的处理淋巴结清扫是否彻底对患者的预后有极大影响。学界关于淋巴结清扫术的争议,主要集中在有无预防性中央淋巴结清扫术(prophylactic central neck dissection,pCND)的必要。
中央区即Ⅵ区,解剖范围为:舌骨和胸骨、双侧颈动脉鞘之间。中央区淋巴结为甲状腺癌转移的第一站。有学者认为颈侧区转移的淋巴结多数由中央区淋巴结转移而来[24]。因此,中央区淋巴结的彻底清扫有助于预防颈侧区淋巴结的转移,减少肿瘤局部复发。
中央淋巴结清扫术可分为单侧和双侧两种。单侧CND清扫范围包括:喉前淋巴结,气管前淋巴结和一侧气管旁淋巴结。双侧CND包括:喉前淋巴结,气管前淋巴结和两侧气管旁淋巴结。
对于甲状腺采取TT或nTT处理的患者,通常需要进行中央组淋巴结清扫。当术前或术中发现存在甲状腺外侵袭或局部转移时需要清扫双侧中央淋巴结,可有效减少局部复发,同时减少患者行二次手术的可能,增加患者的无病生存期。
对于那些肿瘤没有突破甲状腺包膜也未发现远处或局部转移的患儿,中央组淋巴结清扫的必要性尚存在争议。因为术前、术中难以准确判断有无颈部淋巴结转移。术前B超检测淋巴结转移的敏感度仅有63%,对于中央组淋巴结,由于甲状腺和周围组织的存在,则更难发现病变淋巴结[25]。如果联合CT和多普勒彩超可将准确率提高至88%,但也无法完全确定淋巴结是否存在转移[26]。医生难以在术中找到所有的病变淋巴结。因此对于已经存在转移而在术前和术中未能发现的患儿,如果在初次手术中没有进行中央组淋巴结清扫,将容易发生颈侧区淋巴结的转移,很可能会需要二次手术。
基于以上考虑,有人提出了pCND的概念,即当术前资料和术中所见无法明确有无淋巴结转移时,则清扫双侧VI组淋巴结。相比于成人,儿童患者更适合采取pCND。因为儿童患者出现淋巴结转移的比例高于成人患者,约27%～83%[27]。加上术前仅依靠影像学检查无法准确判断,术中难以发现隐匿的淋巴结转移,且难以发现的转移淋巴结常位于气管食管沟中,与喉返神经伴行,因而对此部位进行二次手术极易误伤喉返神经[28]。基于以上考虑,有许多学者支持在需要进行TT或nTT的儿童DTC患者中行pCND。Sywak M 等人针对447名无颈部淋巴结转移证据的患者的资料进行分析,其中391人接受甲状腺全切,未做pCND。其余56名患者在甲状腺全切的基础上清扫了患侧的VI组淋巴结。术后的Tg检测表明,行pCND+TT的患者甲状腺球蛋白(Tg)转阴率为72%,显著高于未行淋巴结清扫组的转阴率(43%)[29]。这证明了pCND可有效控制肿瘤,同时利于术后Tg检测,从而判定有无复发。
考虑到pCND可以明确中央组淋巴结的转移情况,为肿瘤分期,制定后续治疗方案以及判断患者预后提供依据,有经验的医生同时做pCND和甲状腺全切,并发症的发生与仅行甲状腺切除术相比,并无显著增加[30]。因此pCND获得许多学者的认可。
如果患者不存在颈部淋巴结转移,采取pCND只会带来不必要的损伤。为了避免过度医疗,对于单病灶肿瘤可采取单(患)侧pCND。如果术中冰冻切片病理检查未发现转移淋巴结,则对侧气管旁淋巴结不需要清扫。如果术中病理检查提示存在淋巴结转移,则切除对侧气管旁淋巴结。这样既可有效控制疾病,又可减少术后甲状旁腺功能减退的发生[31]。
也有少部分学者对pCND持反对态度,认为这是一种收益极低的过度医疗。一项荟萃分析纳入2 318名PTC患者,发现虽采取pCND可以降低复发率,但是收益极低,需要行31例pCND才能减少1例复发,而术后发生永久性甲状旁腺功能减退的概率为1.82%,永久性喉返神经损伤的概率为1.14%[32] 。
颈侧区淋巴结清扫术(Lateral Neck Dissection,LND)仅在超声、活检或术中发现有颈侧区淋巴结转移时进行。通常的清扫范围是Ⅱa区、Ⅲ区、Ⅳ区和Ⅴb区,手术应保留颈内静脉、胸锁乳突肌和副神经。如双侧颈淋巴结均转移,则行双侧LND。Ⅰ区、Ⅱb区和Ⅴa区淋巴结转移很少见,对这些区域的淋巴结进行清扫必须有活检结论支持[33]。
4.3 手术并发症术后主要并发症包括一过性或永久性甲状旁腺功能减退及喉返神经损伤。当同时行TT 和CND时,近50%的患者术后出现并发症[34]。随着手术范围的扩大,更容易出现并发症。有经验的主刀医生可极大减少并发症的发生[35]。
甲状旁腺功能减退主要是由于手术过程中甲状旁腺误切、损伤或血供障碍引起。儿童TT术后甲状旁腺功能减退的发生率为30%。其中绝大多数为一过性,永久性的仅占不到4%[36]。术后患者使用钙和骨化三醇可减少症状性低钙血症的发生。术后甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)测定有助于识别高危儿,当全自动免疫分析系统测得PTH-5<14 pg/mL时,预测患儿发生甲状旁腺功能减退的敏感度可达80%,特异度为100%[37]。
术中常规解剖喉返神经可减少永久性喉返神经损伤,可向喉返神经神经鞘注射亚甲基蓝指示喉返神经走向,减少术后一过性喉返神经麻痹的发生率[38]。目前尚无证据证明术中神经监测可有效减少喉返神经损伤。
5 131I治疗
131I治疗是DTC术后治疗的重要手段之一,可有效减少复发和提高生存率。对于原发肿瘤大于4 cm或存在颈侧区或上纵隔淋巴结转移(N1b)的患者在术后需要进行131I治疗以清除术后残留甲状腺组织。而存在无法手术切除的摄碘性转移灶的患者,无论肿瘤大小都应接受131I治疗。
儿童131I治疗的推荐剂量和年龄相关。与病情相同的成人相比,15岁约为成人剂量的5/6,10岁约为1/2,5岁约为1/3[39]。有时还需依据体重(如:1.0～1.5 mCi/kg)或体表面积(如:100 mCi/1.73 m2 )调整剂量[40]。如果单次治疗后有效,但尚未清除全部病灶,可间隔6个月后再次放疗。目前尚无明确的治疗安全剂量上限。远期可能引起二次癌症的发生几率上升[41]。
6 TSH抑制治疗
DTC患者术后需终生采取甲状腺激素替代治疗(TSH抑制治疗),即激素剂量达到将TSH抑制在正常低限或低限以下,则可抑制肿瘤细胞生长。TSH抑制水平与肿瘤的复发转移有着很大的关系,尤其对于高危患者。而对于某些分化特别差的病理类型,因肿瘤生长不受TSH刺激,即便严格控制血清TSH的水平也收效甚微。通常控制TSH 血浆浓度在0.1～0.5 mU/L,如果肿瘤局限于甲状腺内且无淋巴结转移,血清TSH应控制在0.5～1.0 mU/L。如果肿瘤突破甲状腺包膜或存在远处转移,血清TSH应低于0.1 mU/L。患儿在TSH治疗过程中一直处于甲状腺功能亢进状态,容易增加因心血管事件死亡的风险。目前没有明确的TSH抑制治疗的建议持续时间。成人患者建议维持治疗5～10年。治疗过程中应每年监测甲状腺功能及TSH水平3～4次,并根据治疗效果及时调整剂量。
7 DTC复发和转移灶的处理
DTC复发可发生于残留甲状腺组织、颈部淋巴结和软组织,以淋巴结最常见。当131I显像上复发灶小于1 cm且CT、MRI、B超等检查难以发现病灶时,因术中难以找到复发灶,建议采用131I放疗处理。如果术后已经接受了131I放疗清除残余甲状腺组织,可以在TSH抑制治疗(血清TSH应<0.1 mU/L)的基础上密切观察。如果CT、MRI、B超等检查显示复发灶大于1 cm并且证实为复发时,手术切除为最佳选择。
DTC远处转移可发生于肺、骨、脑和骨髓等,其中肺转移最多见。治疗方式包括手术、131I治疗、外放射和TSH抑制治疗下观察。可经手术治愈者优先考虑手术切除,对无法手术切除的摄碘性DTC 转移灶,可选择性应用131I治疗转移灶。中枢神经系统等关键部位无法手术或131I治疗的肿瘤可使用外放射治疗。肿瘤无进展或进展较慢,且无症状、无重要区域如中枢神经系统等受累者可在TSH 抑制治疗下观察。疾病迅速进展的难治性DTC 患者可考虑化学治疗和新型靶向药物治疗。化学治疗仅作为姑息治疗或其他手段无效后的尝试治疗。
8 随访
DTC患儿需要终生随访,主要随访内容包括甲状腺球蛋白(Tg),颈部B超和131I诊断性全身显像(Dx-WBS)。
因Tg仅由甲状腺组织分泌,当患者体内没有残余甲状腺组织时(TT或nTT+131I治疗后),Tg升高意味着疾病复发。当患者复发风险较高时可检测TSH>30 mU/L时的Tg(TSH刺激后Tg)[42]。对于清除全部甲状腺组织的患者,基础Tg>1 ng/mL或TSH刺激后Tg>2 ng/mL提示疾病复发[43]。如果患者仍有残存甲状腺组织,仍需定期检测基础Tg,通过长期的变化趋势判断疾病有无进展。约20%的DTC患儿有TgAb[44]。而TgAb的存在会使测得的Tg低于实际情况,故二者应同时测量。局部情况评估主要依靠颈部B超评估,B超可以早期发现颈部转移灶。对于无复发的患者B超和Tg可每年检测1～2次。Dx-WBS不适合长期随访,仅用于评估131I疗效,或是怀疑存在复发时使用。
9 展望
儿童DTC预后良好,死亡率极低,但复发常见。目前采用以手术为主的综合治疗手段,其中手术方式的选择对患者影响较大。由于现有研究较少且随访年限较短(多在20年内),如何选择手术的切除范围尚无定论。同时对于新更名的NIFTP在儿童患者中是否需要和DTC区别对待有待进一步研究。目前的重点应在于如何分辨高危患儿,对其采用更激进的治疗以降低其死亡率和复发率。与此同时,对低危患儿采取过于激进的治疗是否会带来更多并发症也值得进一步探讨。
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