短肠综合征(short bowel syndrome,SBS)是目前临床上的一个重要课题,这个概念从上世纪第1次实施胃肠道切除术时就被提出,大量的胃肠道切除会导致许多严重后果,带来医学多个领域治疗上的挑战。1880年,Koeberle进行了第1例肠切除,他切除了2米的小肠,病人顺利存活^[1]。几十年后(1935年),Haymond第1次报道大宗病例的肠切除,并指出在切除1/3小肠时,肠功能可以维持正常,切除1/2是维持肠功能的上限,而如果丢失大部分的小肠将导致营养不良或死亡^[2]。在以后几十年间,外科麻醉、生命内环境维持、术后监护都有了很大发展。然而直到20世纪60年代,Dudrick和Wilmore提出全胃肠外营养(total parenteral nutrition,TPN)TPN后,给SBS患者在最初阶段以营养支持,才能够有时间肠适应,并改善剩余肠管的功能^[3,4]。在以后几年,对肠适应机制的研究越发深入,促进了针对SBS的肠适应过程的治疗。

短肠综合征有很多不同标准,在成人,一般将肠管长度小于200 cm定义为短肠综合征,而在儿童,诊断标准则难以确定^[5]。1967年,Rickham将新生儿残余小肠不足75 cm作为参考标准,也就是残余小肠不足新生儿正常肠管长度均值的30%^[6]。加拿大的一项研究使用的诊断标准是患者需TPN超过6周,或患者剩余小肠长度不足原来的25%^[7]。

近年来,随着肠内营养的发展和要素饮食的进步,引起SBS的小肠长度越来越短,甚至有文献报道,新生儿期保留11 cm小肠和回盲瓣,或者在没有回盲瓣的情况下保留小肠25 cm,患儿仍可存活^[8]。因为不同年龄、不同疾病、不同残存肠管其消化吸收功能千差万别,仅凭长度定义SBS并不合理,故而现在越来越多的专家学者倾向于从功能上来定义SBS。2016年版的《中国短肠综合征诊疗共识》将SBS定义为因各种原因引起广泛小肠切除或旷置后,肠道有效吸收面积显著减少,残存的功能性肠管不能维持患者的营养或满足儿童生长发育需求,并出现以腹泻、水电解质酸碱平衡紊乱以及各种营养物质吸收和代谢障碍为主的症候群。其中特别提出了儿科SBS的概念,即由于小肠大部分切除、旷置或先天性短肠等,致小肠吸收能力受限,无法满足患儿正常生长发育的需求,需要肠外营养支持42 d以上^[9]。

SBS在儿科的病因与成人不同,最常见的病因是新生儿坏死性小肠结肠炎,其次是肠旋转不良引起的中肠扭转,然后是多发性肠闭锁,另外腹裂、炎症性肠病、外伤也是引起SBS的原因^[10,11]。除此之外,罕见的原因还包括先天性短肠,全消化道型的肠神经细胞缺失症,各种原因引起的肠系膜血管栓塞,心源性、感染性、低血容量性休克引起的肠管血流灌注不足而导致肠管缺血坏死,胎粪性肠梗阻或者胎粪栓塞导致肠管坏死^[12]。

小肠有一定的再生能力。肠管切除后,在剩余肠段中有一种代偿反应,即肠适应。在动物实验中,切除肠管24～48 h后,剩余小肠开始出现以肠上皮细胞增生为特征的肠适应^[13]。大量肠管切除后能否存活的关键在于剩余肠管的适应能力。适应意味着通过增加肠道吸收表面积和吸收功能以满足机体代谢和生长的需要,逐渐从肠衰竭中恢复过来。肠适应包括结构性适应(形态性适应)和功能性适应。结构性适应包括:肠管直径和长度增加,微绒毛增长,隐窝加深,肠道细胞增殖加快,最终导致肠管吸收面积的增加和肠道细胞数量的增加。功能性适应包括:刷状缘细胞膜的通透性增加,受体传输增加,剩余肠管动力改变,最终导致单个肠道细胞营养吸收功能增加^[14]。在动物实验中,大量肠管切除后,剩余肠管中肠上皮细胞的转运蛋白、Na⁺/H⁺转运体、Na⁺/K⁺ ATP酶的表达量迅速上升,从而提高了营养物质的吸收效率。另一方面,功能性适应还包括减慢肠管蠕动,增加肠管对营养物质的吸收时间。一项对狗的研究中发现,肠管切除术后4～12周,单位肠管传输时间延长了29%～35%^[14]。临床观察可以很好地体现适应反应的重要性,随着时间推移,那些当时不能耐受肠道喂养的患儿最终能完全摆脱肠外营养,而有些适应不完全的患儿则不得不终生使用肠外营养。

SBS的病程大致可以分成三个阶段,即急性期、代偿期和稳定期。急性期一般是术后2个月左右,此时患者剩余肠管肠适应还未完全建立,容易出现水、电解质、酸碱平衡紊乱和血糖波动。此阶段治疗应以维持患者内环境稳态为主,以肠外营养优先。但是在病情允许的情况下,应尽早开始肠内营养(enteral nutrition,EN),EN应该从微量喂养开始,逐渐缓慢加量^[22]。一旦度过这一时期,便进入了代偿期,这一阶段主要治疗目标是促进肠适应,挖掘剩余肠管的最大代偿能力,积极开展肠道康复治疗。在这一阶段,需要逐步提高EN的比例,逐步撤离PN。同时也要注意肠道耐受性,谨防喂养不耐受的情况出现,定期评估营养状况。对于婴儿和年幼的儿童而言,建立稳定的吸吮和进食方式很重要,所以肠内营养除了鼻胃管、口胃管或胃造瘘供给外,要保证一定量的口腔喂养。在喂养过程中必须注意肠内营养的量、渗透压以及成分,可以反复试验找到最合适的组合。对于婴儿SBS,还应鼓励母乳喂养。此外,还需添加一些纤维素,维生素B12、A、D、E以及维生素K。当吸收的营养物质进一步增加时,就可以开始考虑进行周期性的TPN。在这过程中,要定期检查患儿粪便剩余物质、水分、频率、量和有无未消化的脂肪。到了稳定期后,通常是2年左右时间,剩余肠管的代偿能力往往达到极限,此时肠适应过程基本停止。最近有研究发现在大量肠切除后的很多年之后,也有部分患者逐渐脱离了TPN,这说明肠适应的过程并不仅仅局限于术后的1～2年,这也为SBS患者带来了新的希望。

败血症是SBS的首要死因。绝大多数败血症发生在接受PN的SBS患儿,而且多数与导管相关。细菌过度生长及细菌移位(bacterial translocation,BT)的作用早就有描述^[23]。研究大鼠4种类型肠切除并予胃肠喂养或PN模型的BT,发现小肠切除和PN都是BT的相关因素,回盲瓣切除组的BT程度反而降低^[24]。大量肠切除后,肠道对大分子复合物的通透性没有增加,但转运到肠系膜淋巴结和肝脏的效率提高了,据此判断,大量肠切除后的BT与肠道的通透性无关^[25]。

肠道免疫系统包括Peyer's集合淋巴滤泡、黏膜固有层的淋巴细胞、上皮内淋巴细胞(intraepithelial lymphocytes,IEL)、集合淋巴组织和肠系膜淋巴结。最近研究小鼠大量肠切除后,IEL有暂时的基因改变。这些现象提示,除了IEL的屏障功能以外,在肠适应中,肠细胞的稳态还需要IEL依赖的调节作用。虽然败血症常与SBS相关,但肠切除后的内毒素血症本身影响肠道细胞的再生长。在大鼠SBS模型中研究脂多糖内毒素血症对肠适应的影响,结果发现内毒素血症抑制结构性肠适应,并增加其死亡率^[26]。

尽管近年来有大量研究使我们了解到SBS的病理生理学特点、大量肠切除后肠适应的细胞和分子机制,但仍有更多的问题被提出,更多的研究需要去解决在应用不同促适应因子后营养吸收的分子和细胞机制,去解决肠适应中的细胞增殖和凋亡的机制,去鉴定肠切除后刺激肠道生长的新因子,去发现营养生长因子的相互作用和组合应用不同营养因子的临床疗效。对SBS的研究新进展可能使更多的婴儿、儿童和成人在大量肠切除后能长期存活。SBS肠适应过程在疾病的整个演变过程中起着关键的作用,现在的很多营养方案与治疗药物都是从加强剩余肠管肠适应的角度出发,相信随着临床研究的逐渐深入,治疗SBS的方案会越来越成熟。