引言
颅缝是指颅骨之间由少量结缔组织相连形成的缝隙,刚出生的婴儿大脑尚未发育完全,随着年龄的增长,大脑的重量、体积增加,功能不断发育完善,未闭的颅缝能够提供可塑性的颅腔,以适应不断发育的大脑。颅缝早闭是指一条或者多条颅缝过早闭合,使得颅腔不能适应体积不断增大的大脑,颅骨限制、压迫不断增长的脑组织,引起颅内压增高和脑功能障碍,同时未闭合的颅缝受压不断增宽,致使头颅畸形; 颅缝早闭目前病因不明,是最常见的一种头面部畸形,一般分为综合征型颅缝早闭和非综合征型颅缝早闭,非综合征性颅缝早闭即单纯性的颅缝早闭,若颅缝早闭症同时伴有面部和四肢畸形,则称为综合征型颅缝早闭。综合征型颅缝早闭发病率约为1/6250,常见的有Apert综合征、Crouzon综合征、Saethre — Chotzen综合征、Pfeiffer综合征、Carpenter综合征、Muenke综合征[1],现就其临床表现和基因诊断综述如下:
1 Apert综合征
Apert综合征,即尖头并指综合征Ⅰ型,是一种先天性疾病,临床表现为颅骨、面部、手和脚的畸形; 由于冠状缝早闭,头颅畸形表现为短头畸形,同时伴有并指(趾)畸形。法国神经病学家Apert于1906年首次报告此病。Apert尖头并指综合征为常染色体显性遗传性疾病,常为散发病例,最常见的两个致病突变位点位于10号染色体的FGFR2基因上,分别是FGFR2基因的934位胞嘧啶被鸟嘌呤取代,使FGFR2蛋白252位的丝氨酸变为色氨酸,FGFR2基因的937位胞嘧啶被鸟嘌呤取代,使FGFR2蛋白253位的脯氨酸变为精氨酸[2]。其中FGFR2蛋白252位的丝氨酸变为色氨酸占所有病例的 60% 以上,该点突变导致 Apert 综合症并指轻微, 但上腭裂严重[3],两种突变类型都会导致患者颅缝早闭、身材矮小、椎体融合以及并指(趾)畸形, 最新研究表明父亲生育年龄偏大也是 Apert 综合征 的诱因之一[4]。
诊断Apert综合征的主要临床依据为双侧冠状 缝早闭,身材矮小,面中部发育不全,眼距过宽, 突眼以及复杂的并指(趾)畸形; 由于双侧冠状缝 早闭,额缝代偿性增宽,前囟也异常增大,前额部 明显扁平和后倾,头颅畸形多为尖头和短头[5], 颜面部畸形主要为严重上颌骨发育不良,临床表现 为反牙合、鹰嘴鼻、颜面宽阔、眼距增宽和严重突 眼,部分患儿可有严重腭裂; 同时由于上颌骨发育 不良,可引起患儿呼吸道狭窄,导致代偿性张口呼 吸; 并指(趾)的皮肤和并指(趾)骨同时合并, 可以表现为第2 3 四指合并成为一个形似团块 的巨大中指,拇指(趾)关节可呈骨性融合; 椎体 融合多见于第五颈椎和第六颈椎[6],同时 Apert 综 合征有不同程度的智力发育迟缓,40% ～ 90% 的 患者有心室扩大[7],45% 左右有颅内压升高[8]。
2 Crouzon综合征
Crouzon综合征是一种以颅面骨发育不良、多颅缝早闭及成骨不全为特点的先天性畸形,法国医生Octave Crouzon于1912年首次报道了此病症[9],该病症与Apert综合征非常相似,临床表型 上差异很小,只是与 Apert 综合征相比,Crouzon 综 合征没有并指(趾)畸形,两种综合征的病因都与FGFR2基因的突变有关[10]。本综合征具有家族性, 亦为染色体显性遗传,发病率约为 1/25 000[11], 绝大多数患者是由于10号染色体FGFR2基因突变所致,常见的突变有FGFR2蛋白340位的酪氨酸 被组氨酸取代,342位的半胱氨酸被酪氨酸取代, 342位的半胱氨酸被精氨酸取代,342位的半胱氨 酸被丝氨酸取代,354位的丝氨酸被半胱氨酸取代[12]。另外FGFR3基因突变与Crouzon综合征发生 也有关系[13],FGFR3蛋白391位丙氨酸被谷氨酸 取代可导致 Crouzon 综合征伴黑棘皮病[14,15]。
Crouzon综合征临床表现为双侧冠状缝早闭,有时也表现为额缝早闭或者矢状缝早闭,视颅缝愈合的先后顺序和融合速度不同,其头形既可以呈短头畸形,亦可为舟状头; 由于眼眶周围骨骼过早闭合,眼眶较浅,表现为眼球突出,眼距过宽,眼球突出严重者因无法闭眼而影响眼球成活,同时由于上颌骨发育不全,下颌骨前突,中面部内陷[16],压迫阻塞呼吸道可导致阻塞性睡眠呼吸暂停综合征,表现为睡眠时鼾声大作并伴有憋气。以上临床特点与Apert综合征表现相同,但Crouzon综合征没有Apert综合征的并指(趾)畸形。黑棘皮症型的Crouzon综合征皮肤改变主要位于颈部和关节屈曲部位的皮肤,临床表现为皮肤增厚和色素加深。另外,9%～26%的患者有脑积水,表现为经常头痛和癫痫发作,部分患儿还有主动脉狭窄和动脉导管未闭。
3 Saethre-Chotzen综合征
Saethre--Chotzen综合征,即尖头并指综合征Ⅲ型,1931年Seathre和Chotzen首次报道了这种病症,其临床特点为颅缝早闭、额部平坦、发际线低、耳部畸形; 1975年Pantke等详尽地描述了这种病症,并命名为Saethre-Chotzen综合征。Saethre-Chotzen综合征是一种罕见的以颅缝早闭为特点的先天性颅面部畸形,是一种常染色体显性遗传病,其发病率在1/50 000至1/25 000之间,是常见的综合征型颅缝早闭病症之一。基因研究表明位于7号染色体的TWIST1基因的碱基突变、缺失或者移位会导致Saethre-Chotzen综合征[17],TWIST1基因编码一种含有b-HLH结构域的蛋白,该蛋白在颅面部发育过程中起重要作用,研究表明Saethre-Chotzen综合征的大部分基因突变改变了TWIST蛋白的第109-163位氨基酸残基,致使TWIST1蛋白的b-HLH结构域发生了结构改变,含此结构域的蛋白大多与转录调控、细胞分化以及命运决定相关[18]; 另外有研究表明父母生育年龄偏大也是Saethre-Chotzen综合征的风险因素之一[19]。
Saethre-Chotzen综合征的临床表现多样、诊断困难,这类综合征可有一条或多条骨缝的早闭,因早闭的骨缝不同,其颅面部畸形也各不相同,但多数早闭为双侧的冠状缝早闭,表现为额部平坦、发际线低、鹰嘴鼻、眼距增宽、斜视、上睑下垂和耳朵畸形,单侧冠状缝早闭时可导致面部不对称[20]; Saethre-Chotzen综合征的耳朵畸形表现为小而圆的耳廓,上颌骨畸形特点为上腭裂或者悬雍垂裂; 鼻背部扁平,额鼻角呈直线样畸形; 该综合征四肢短小而拇指(趾)巨大,巨大的拇趾呈外翻畸形,并指(趾)呈软组织蹼,非骨性融合,并指常发生于第2 三或第2 3 四指间,并趾常发生于第2 三或第4 五趾间,部分患者有贯通掌,隐睾。Jong等的一项研究显示,21%的患者有顽固性颅内高压,出现了眼底病变[21],并有研究表明42%的患儿伴有顽固性颅内高压[22]。通常Saethre-Chotzen综合征患者生长发育不受影响,但TWIST1基因微缺失的患儿可出现发育迟缓。
4 Pfeiffer综合征
Pfeiffer综合征,即尖头并指综合征Ⅴ型,1964年由Pfeiffer医生提出的伴有手足膜状并指、上颌骨发育不全的短头畸形综合征[23]。该综合征呈常染色体显性遗传,发病率约为1/1 000 000,致病基因为FGFR1和FGFR2[24],FGFR1和FGFR2属于成纤维细胞生长因子受体家族(FGFRs),为跨膜酪氨酸激酶受体,介导胞外信号传入胞内,基因突变导致信号通路阻断,可导致颅面部的发育异常。
Pfeiffer综合征的短头畸形表现各异,临床上多出现冠状缝早闭和矢状缝早闭、上颌骨发育不良并伴有眼距增宽、眼球突出和斜视,但这些畸形较Apert综合征轻微; 与Crouzon综合征相同。Pfeiffer综合征也会出现脑积水。Cohen[25]把Pfeiffer综合征分成3种临床类型:Ⅰ型为显性常染色体典型散发综合征,表现为双侧冠状缝早闭、复杂多变的面中部发育畸形,轻微的突眼; Ⅱ型为最严重的一种类型,表现为三叶草状头颅畸形,严重的面中部发育不全、眼球突出、耳小,鼻咽腔缩窄和鼻后孔漏斗部狭窄,可造成呼吸困难,同时可有类似Crouzon综合征的气管软骨钙化畸形,类似Apert综合征的颈椎融合以及骶尾骨异常。该类型常见拇指(趾)粗大,且并发严重的中枢神经系统畸形; Ⅲ型与Ⅱ型类似,但没有三叶草状头颅畸形; Ⅱ型和Ⅲ型均为散发病种,都有严重的智力发育障碍,通常患者寿命较短。同时有报道称Pfeiffer综合征可伴发小肠旋转不良和皱梅腹综合征(prune-bellysyndrome)。
5 Carpenter综合征
Carpenter综合征,1909年Carpenter医生首先在一对姐妹和一个弟弟中发现[26],主要临床特点为尖头畸形、多颅缝早闭、并指(趾)和多指(趾),1966年正式命名为Carpenter综合征,发病率约为1/1 000 000,全球约有100位病例报道[27]。该综合征的致病基因为6号染色体上的RAB23基因,是一种常染色体隐形遗传病,RAB23基因编码一种蛋白,该蛋白属于GTP酶超家族的一员,介导信号传导和胞内蛋白运输,在音猬因子(sonichedgehog)信号通路中起重要的负调作用[28],该信号通路决定四肢以及脑脊髓正中线的形成,通路受阻会导致颅面及四肢的畸形。Carpenter综合征的颅缝早闭首先出现在人字缝和矢状缝,这种早闭逐渐累积冠状缝进而造成综合征型颅缝早闭症,畸形严重者可出现三叶草状头颅和突出的颞突; 眼距可增大或者缩小,合并突眼、眼眶变浅、内眦赘皮折叠(epicanthal folds)[29],其他眼部畸形有视盘水肿、角膜浑浊、小角膜和眼睑下垂,耳部发育不全,鼻背低平,上颌骨弓背抬高,手指短胖弯曲,并指(趾)为指(趾)间软组织粘连成蹼,非骨性融合,常累及第3、4指(趾),同时伴有多指(趾)畸形[30],智力发育受阻[31]。
6 Muenke综合征
Muenke综合征首次由Muenke医生报道,是一种常染色体显性遗传性疾病,发病率约为1/30 000,所有患者都有FGFR3基因突变,突变使FGFR3蛋白的250位脯氨酸被精氨酸取代[32]。
Muenke综合征患者有的表现为单侧冠状缝早闭,有的表现为双侧冠状缝早闭,有研究表明,约1 5%的患者可无颅缝早闭,而表现为巨脑症[33],患者有不同程度的面中部发育不全、眼距增宽,并常见中枢性听力障碍、斜视,无并指(趾)、多指(趾)现象,但可有腕骨和跗骨融合,约1/3的患者出现生长发育迟缓和智力障碍[34]。
综上所述,目前对常见综合征型颅缝早闭已经有了一些分类以及鉴别诊断要点,由于综合征型颅缝早闭临床表型复杂多变,常合并有面中部畸形以及下颌骨畸形,四肢末端畸形也常出现,严重者合并有内脏畸形、生长发育迟缓和智力障碍,甚至夭折,确诊仍然存在困难。以上综合征型颅缝早闭只是常见的一些类型,还有一些少见的类型难以归类,更加难以鉴别诊断。因此,面对复杂的颅缝早闭合并颅面部畸形的病例仍需慎重考虑诊断。
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