心力衰竭(心衰)是各种结构或功能性心脏疾病导致心室充盈及(或)射血能力受损而引起的一组复杂的临床综合症,伴随着神经内分泌系统激活、血流动力学紊乱和心肌重构,是各种心血管疾病发展的终末阶段。目前,临床上对心衰的判断主要根据临床症状和体征、胸片、心电图、心脏彩超、六分钟步行实验、有创血流动力学等检查,但均有一定的局限性,在儿童、长期卧床的老年患者中难以实施。因此,临床工作中需要能快速诊断、准确、重复性好、简单易得,且与病情变化相关性好的生物学标志物。1999年Nagele H等^[1]提出血浆糖类抗原125(carbohydrate antigen125,CA125)与心衰有关后,国内外学者对其在心衰的诊断、严重程度及预后等方面的作用进行了广泛研究。本文旨在对CA125在心衰中的作用、与其它生物标志物的关系以及在小儿先天性心脏病心衰中的研究进展做一综述。

CA125是由MUC16基因编码的一种大分子量可溶性糖蛋白,由氨基末端糖基化串联重复的胞外结构域、单向的跨膜域和胞质尾区组成,定位于染色体19p13.2,属于粘蛋白家族的一员^[2]。1981年Bast RC等^[3]获得小鼠单克隆抗体(OC125),认识到CA125是一种抗原决定簇。它一直以来被认为是卵巢癌诊断和预后的标志物。随着研究的深入,发现血浆CA125的升高不仅局限于卵巢癌,在腹膜炎、肝硬化、肺癌、胃癌、结肠癌、输卵管肿瘤等良恶性疾病中也增加,且在伴有胸腹腔积液、心包积液的心衰患者中CA125也升高^[4]。

CA125最初被认为是卵巢癌肿瘤细胞产生,后发现即使在卵巢癌患者中,CA125亦来源于间皮细胞而非卵巢肿瘤细胞^[4]。在心衰病人中通过机械压力和炎症等刺激胸腹膜和心包膜的间皮细胞而释放CA125。Hamdy NI^[5]研究发现心衰病人血浆CA125和细胞类因子如肿瘤坏死因子α(TNF — α)、白细胞介素6(IL — 6)、白细胞介素10(IL — 10)和sIL — 2R/CD25较对照组明显升高,且CA125与TNF — α、IL — 6、sIL — 2R/CD25升高的程度明显相关,认为心衰病人血浆CA125的升高与细胞类因子密切相关。Yilmaz HI等^[6]对肾功能下降的心衰病人进行了血浆CA125与心功能关系的研究,发现慢性心衰病人血浆CA125水平明显增高,考虑由于肾脏对直接或间接参与炎症的因子廓清率降低,使其炎症反应增强,他认为CA125升高与炎症介质和细胞因子有关。另一研究结果也支持炎症在血浆CA125升高的机制中发挥了作用^[7]。心衰病人常伴有肺循环和体循环淤血,根据Durak-Nalbantic A研究结果显示失代偿性心衰病人CA125水平高于代偿性心衰病人^[8]。这一结果与Ma J等^[9]发现外周淤血和踝部水肿的心衰病人血浆CA125水平高一致。Huang F等^[10]认为心衰病人心室壁的伸展和紧张度作用于心脏的间皮细胞是CA125的潜在来源。他们认为机械压力和炎症刺激通过C — Jun N — 末端激酶途径传导至细胞质,诱导间皮细胞合成CA125。因此,心衰病人血浆CA125升高可能与机械压力和炎症反应有关,但确切的病理生理机制目前仍不明确。CA125升高是心衰发展过程中的一种现象,还是它促进心衰的发展和恶化,观点仍不明确^[11]。

1999年Nagele H等^[1]最先在心力衰竭和心脏移植前后的病人中发现CA125与心衰的临床症状和血流动力学有关,提出血浆CA125可作为判断心功能改变及心衰严重程度的生物指标之一。国内学者认为扩张型心肌病、冠心病、高血压心脏病、风湿性心脏病等所致心衰患者血浆CA125水平升高^[12]。国外Yucel H^[13]研究得出CA125与心房颤动相关,CA125与2 三尖瓣狭窄、主动脉瓣狭窄、二尖瓣返流、肥厚型心肌病、心脏手术等所致心衰的相关性也被研究证实,认为血浆CA125水平与心衰的严重程度及预后相关。

与左心功能的关系: Yilmaz H等^[6]研究CA125与左室功能的关系发现,CA125水平升高的患者较正常对照组左室射血分数、缩短分数及相对室壁厚度明显降低,而左室收缩末期直径、舒张末期直径和左室体积指数明显增大,CA125与左室收缩末期直径、舒张末期直径和左室体积指数正相关,与左室射血分数呈负相关。CA125在左心收缩功能障碍的心衰组较左心收缩功能正常组间有明显差异。Hung CL^[14]对射血分数保留的心衰病人研究发现,CA125与左房容量有明显相关性,表明CA125可反映心脏舒张功能。D'Aloia A^[15]做单变量分析认为,CA125与左室射血分数或左室舒张末期直径无关,而Yilmaz MB^[16]认为血浆CA125水平与左室射血分数呈明显负相关。因此,需要研究者设计更严谨、大样本量的研究来进一步证实它们之间的关系。这些说明CA125水平与左心收缩或舒张功能有关。

与右心功能的关系: Mathew B等^[17]报道1例房间隔缺损左向右分流致右心室扩张而左心室功能正常的病人,其CA125水平明显升高达到1176 U /mL,经强心利尿治疗4周后CA125水平下降,房间隔缺损封堵1年后CA125水平降至正常。D'Aloia A^[15]研究表明CA125与右房压、收缩期肺动脉压及肺动脉楔压有关。左心功能正常的慢性阻塞性肺疾病病人血浆CA125水平可作为鉴别右心室功能的生物标志物^[18、19]。Yilmaz MB^[19]注意到慢性阻塞性肺疾病病人CA125与右室扩张、右心衰及三尖瓣返流有关,右心衰病人CA125明显升高,血浆CA125≥35U/L评估右心衰竭的敏感度为89.5%,特异度为85.7%,阳性和阴性预测值为85%和90%。结合CA125水平可以使临床医生对疾病的判断更准确客观。一项回顾性研究分析右室扩张的病人与无右室扩张的病人相比,CA125水平明显升高,说明CA125水平与右心功能有关^[16]。

与心衰严重程度的关系:王玲^[12]发现随着纽约心脏病学会(New York Heart Association:NYHA)心功能分级的增高,CA125水平逐渐增高,CA125在心功能Ⅳ级组高于心功能Ⅲ级组,Ⅲ级组高于Ⅱ级组,CA125反映心衰的严重程度。D'Aloia A^[15]报道CA125水平越高的病人,NYHA心功能分级越高。在一项Meta分析中,CA125水平在NYHAⅠ/Ⅱ到NYHAⅢ变化中增加了1.58 u/mL,从NYHAⅢ到NYHAⅣ的变化中增加了1.37 u/mL,差异均有统计学意义^[20]。Ayhan H等^[21]研究发现经导管主动脉瓣置换术前患者心功能分级为Ⅲ/Ⅳ,且CA125水平较高,术后患者心功能分级明显改善,血浆CA125水平也下降。Núñez J等^[22]同样认为CA125与NYHA心功能分级有关。以上诸多研究说明血浆CA125水平可以评估患者心衰的严重程度。因此,检测血浆CA125水平,可以对患者病情严重程度有明确的认识,从而更好地评估患者病情,进一步制定治疗方案。

与心衰预后的关系: 心衰病人血浆CA125水平升高,尽管它的生物学作用并不完全清楚,但已有研究表明CA125与疾病预后有关。Mendez AB等^[23]认为在随访期间CA125>60 kμ/L可以独立预测心衰病人的临床结局。当CA125≥17.29 μ/mL时,患者再住院率明显升高^[14]。Rong X等^[24]发现冠心病病人CA125水平较对照组明显升高,且升高的CA125水平可以预测短期发生心衰和死亡的风险。有Kapian-Mayer曲线分析认为CA125可作为高龄心衰病人短期预后的指标^[9]。Ayhan H等^[21]发现CA125水平在经导管主动脉瓣置换术后明显下降,而高水平CA125与不良心血管事件有关,CA125可预测该病人的预后。

血浆利钠肽[B型利钠肽(BNP)或N — 末端B型利钠肽原(NT — proBNP)]是由氨基酸组成的尿钠肽家族成员之一。BNP主要是由心室肌细胞合成,生理状况下,血中BNP水平很低。当心室压力或容量负荷增加时,心室肌细胞合成并分泌prepro — BNP,释放入血后转化为proBNP,再经内切酶降解产生无活性的NT-proBNP和有生物活性的BNP。BNP通过拮抗肾素 — 血管紧张素 — 醛固酮系统,抑制这些物质的分泌,一方面减少水钠潴留,同时扩张外周静脉,减少回心血量降低心脏容量负荷; 另一方面降低外周动脉阻力,减少心脏压力负荷,从而缓解心衰的症状和体征。心力衰竭诊断与治疗指南指出:BNP或NT — proBNP的测定可用于因呼吸困难而疑为心衰的诊断和鉴别诊断^[25]。BNP可用来评估慢性心衰的严重程度和预后。BNP有助于急性心衰的诊断和鉴别诊断,BNP<100 ng/L,NT — ProBNP<300 ng/L是排除急性心衰的切点; BNP还可评估其严重程度和预后,NT — proBNP>5 000 ng/L和NT — proBNP>1 000 ng/L分别提示心衰患者短期和长期死亡风险较高^[25]。Rong X等^[24]研究发现CA125与proBNP存在明显正相关,与Yilmaz H等^[6]研究结果一致。Nunez J等^[26]检测急性心衰病人BNP和CA125水平,旨在探究CA125是否可以增加BNP的预后价值,发现CA125和BNP均升高常出现在NYHAⅢ/Ⅳ级病人中,且他们有很高的病死率,因此联合检测CA125和BNP可以更好地评估患者预后。关于NT — proBNP和CA125水平的研究,认为二者在心衰的诊断和预后方面效果相当^[27]。Ma J等^[9]对超过85岁的心衰病人进行研究,线性回归分析表明,血浆CA125水平与NT — proBNP水平有明显的正相关,因此检测CA125和NT — proBNP可为早期识别有高风险的心衰病人提供帮助。Nunez J等^[28]研究半乳糖凝集素3(galectin—3)和CA125对于急性心衰病人的预后价值,认为Gal — 3与病人远期死亡率及再住院率有关,但仅在CA125高的病人中适用。

CA125与成人各种心血管疾病所致心衰有明显相关性,先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)是最常见的人类出生缺陷和儿童非感染性疾病,发病率约占出生婴儿的0.7%～0.8%^[29]。是小儿发生心力衰竭的常见原因,但关于CA125与小儿先心病心力衰竭的相关性研究甚少。国内吴利伟等^[30]报道血清CA125在CHD患儿心衰早期诊断及心功能评价的临床应用价值。认为CA125水平可用于小儿心衰的诊断,可早期评价患儿心功能状态,及早发现临床症状不典型的心衰患儿。

综上所述,血浆CA125水平随心力衰竭患者心功能而变化,并与其他心衰指标有较好的相关性,为成人心衰的诊断、严重程度及预后评估提供了指导,对先心病心衰严重程度、术前术后及预后的评估价值尚不清楚,需要进一步研究。另外,血浆CA125在心衰疾病中产生和分泌的机制仍不明确,需进一步探讨。