先天性膈疝在活产婴儿中发病率约1/2 400～3 000^[1]。我国尚缺乏大样本发病率的报道,部分可能产前或生后未经诊治而死亡。既往认为胸腹膜管闭合障碍是膈疝形成的原因,2015年Merrell提出胸膜腹膜返折发育缺陷才是先天性膈疝形成的组织学基础^[2]。孤立性膈疝约占先天性膈疝的60%,其余合并多发畸形,其中一半为心脏畸形,约50种基因与这些多发畸形有关。由于以往研究中,先天性膈疝病情轻重程度差异较大,缺乏标准的衡量方法,且各医院治疗方案不尽相同,关于先天性膈疝的诊治问题仍然存在很多争议,现阐述如下。

经历了上世纪80年代开腹手术、90年代气管夹闭术,现在胎儿外科对于膈疝的干预已进入微创时代。超声引导下穿刺放置胎儿气管内球囊(fetoscopic endoluminal tracheal occlusion,FETO),使得部分患儿在病房内即可完成干预。气道堵塞后,肺内液体及生长因子集聚,胚胎肺体积因此增加; 堵塞持续数周后,产前开放球囊,Ⅱ型肺泡细胞仍可产生表面活性物质,以减少出生后肺泡表面张力。文献报道FETO可使得O/E LHR<25%的左侧膈疝患儿生存率从24%提高至49%,右侧膈疝患儿从0提高至35%。然而该技术也存在着许多问题, 病例选择缺乏统一标准,文献多提出LHR作为判断患儿是否需要干预的指征,但LHR测量方法及临界值各中心之间并不一致; 其二是球囊放置后患儿有拔管困难导致出生时窒息的风险; 其三是部分患儿仅出现肺内大量积液,而支气管、肺泡数量仍非常少。因此,至目前为止,应用胎儿气管堵塞治疗先天性膈疝生存率提高不明显或有轻微提高,存活者存在一定的生活质量问题。胎儿手术在先天性膈疝的应用仍是一个悬而未决的问题^[6] 。

围产期糖皮质激素的应用曾是研究热点之一。在Pittinger和Sawin的早期观察中曾提出膈疝患儿存在糖皮质激素应激反应异常,激素水平与疾病严重程度相关。Paddock发现:产前使用倍他米松的膈疝患儿血清ACTH、皮质醇及脱氢表雄酮水平明显降低,而未用激素的膈疝患儿激素水平正常,因此认为先天性膈疝患儿垂体 — 肾上腺素轴并无异常,产前使用激素不符合其病理生理过程。故目前仅对出生后胎龄低于34周的患儿适量使用激素以促进肺成熟。

膈疝患儿围术期限制通气压力、允许外周高碳酸血症是唯一公认有效的策略,人们在医源性气压伤和末梢血气参数之间做了取舍,其核心是限制通气峰值压力< 25 cmH₂O,只要心输出量及肺动脉压力稳定,在控制动脉导管前SaO₂ >85%,PCO₂ < 65 mmHg的前提下,适当放宽导管后PCO₂及PH值的纠正。气道压力较高,虽不一定导致气胸、血胸,但气道上皮的损伤不可避免,“温和”通气已成为膈疝治疗的共识。

限制通气压力后,部分患儿心、脑等重要器官仍不能获得满意的血氧供应。由于体外膜氧合技术(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)尚未普及,高频振荡通气(high-frequency oscillatory ventilation, HFOV)可作为普通通气的补充来挽救生命。

早在1977年,ECMO技术开始应用于膈疝患儿,并逐渐稳定在一定水平。最初ECMO是作为常规通气无效时的一种补救手段。现在认为早期应用该技术可保护肺功能,对膈疝的肺动脉高压,也能起到改善作用。各中心之间ECMO缺乏统一的使用标准,部分畸形严重、最终存活概率很低的患儿,一旦使用将无法撤机; 而根据血气和氧合血红蛋白浓度制定的指征,因其“门槛”较高,一些可能存活的患儿将丧失生存机会,我国儿科ECMO具体运用指征还在借鉴和摸索中。

ECMO何时撤机也是一个难题。Kays等研究发现:随着ECMO使用时间延长,患儿生存率呈下降趋势:持续两周生存率为56%、3周为46%,4周为43%,而使用时间一旦超过4周,则生存率急剧下降。因此长期使用ECMO会造成资源的极大浪费。针对ECMO使用中患儿何时接受外科手术,多数研究认为应及早进行。早期手术可减少长期使用ECMO的风险,配合使用抗纤溶药物——氨基己酸可改善ECMO造成的凝血异常,减少出血风险,确保手术安全^[7]。

肺动脉高压是先天性膈疝死亡的重要原因。低浓度一氧化氮(Nitric Oxide, NO)吸入能改善肺血管舒缩功能障碍导致的肺动脉高压,却无法缓解先天性膈疝伴发的肺动脉高压,减少其ECMO使用比例及提高生存率。这可能与先天性膈疝存在肺小动脉数量减少、动脉中膜增厚等结构畸形有关。

西地那非、米力农、前列环素、前列腺素E1以及血管内皮素拮抗剂Bosentan等血管活性药物均有一定程度扩张血管的作用,在手术解决肺部压迫后,可作为肺动脉高压的辅助治疗。

外科手术是唯一的根治手段,目前争议主要在于手术时机和手术方法。早期回纳内脏,可一定程度上缓解肺和心血管所受压迫,但并不能解决支气管、肺泡发育不良和肺小动脉中膜增厚等问题,“蜜月期”后,仍有部分患儿会死于肺动脉高压。因此,Sakai等提出:适当延期,待患儿内环境稳定、肺动脉高压缓解后再行手术,更为安全。全美2016年膈疝研究协作组统计数据中仅5%的患儿在生后24 h内手术。虽然延期手术没有明显提高膈疝患儿的生存率,但为医生赢得了充分的准备时间。延期时间的长短,各中心并无统一意见,先天性膈疝研究协作组的报告中,约半数患儿出生5 d后才手术; 有少数中心提出等肺动脉高压完全缓解后再行手术。笔者以为,既然延期与急诊手术对预后影响不大,在没有ECMO等设备作为后盾的情况下,延期24 h,患儿情况适当稳定后早期手术,可避免部分严重膈疝患儿在等候过程中出现危险。

近年来随着微创技术的进步,胸腔镜手术以创伤小、对胸廓外观影响小、手术视野清晰占据优势。许多文献以该技术微创、可行作为结论进行了报道。然而微创技术也有一些不足:患儿术中pH值常较低、PCO₂偏高; 手术时间偏长; 术后复发率(7.9%～20%)相对较高^[8,9]。当然,我们也不能排除学习曲线和样本数量较少对结果造成的影响。

人工补片可用于修补巨大的膈肌缺损,理想的材料应是组织相容性好且能顺应患儿将来生长的需要。目前常用的聚四氟乙烯补片、猪小肠黏膜等均不能达到这一要求。感染、缝合张力过高是补片修补患儿术后复发率较高(3.7%～37%)的原因,使用穹窿状补片,松弛缝合边缘可适当减少膈疝复发^[10]。有学者提出自体组织移植物修补方案,如:Eric 在肋缘下4～5 cm取切口,将腹横肌及腹内斜肌保留血供翻入修补膈肌缺损。但整形外科技术要求以及自体材料获取可能造成的损伤,限制了这一技术的广泛使用。

部分重症膈疝获得救治的患儿术后长期存在呼吸、消化、神经、发育、运动、心理方面问题。其中,肺部反复感染最常见,患儿5岁之前发生率可达26%～50%。患儿用力肺活量(forced Vital capacity; FVC)偏低; 气管扩张药物使用率较高; 部分存在通气血流比例失调。胃食管返流是消化道主要问题。患儿由于食管扩张、胃食管连接处位置异常、食管周围筋膜缺损,常出现呕吐和喂养困难。部分患儿需鼻饲或胃造瘘维持生长,如果抑酸剂无效,需行抗反流手术。运动及语言障碍在1岁前发生率分别为60%和18%; 5岁之前17%的患儿有认知问题; 23%～31%患儿会出现心理发育延缓; 近半数患儿肌张力偏高。部分较大年龄高危患儿与同年龄组正常青少年相比,学习能力、认知水平、注意力和情绪等方面存在滞后。文献报道感音性耳聋发生率为2.3%～60%,部分可在术后2～8年发生。最初认为感音性耳聋与ECMO的使用有关,随着氨基糖甙类抗生素的控制以及围术期监护的改进,其发生率开始下降。膈疝复发率为8%～15%,10%～27%的患儿存在脊柱侧弯等骨骼畸形。当然,近半数以上患儿术后恢复良好,为提高随访效率,需要对先天性膈疝出院患儿进行分类:一期修补、未使用补片及ECMO、出院无需吸氧、可自行喂养、出院首次随访生长发育良好的患儿属于低危组,将来发生严重并发症的可能性较小,可减少随访次数和频率。反之为高危组,需要长期监测,国外有部分医疗中心对这些患儿采取多学科联合随访至16岁^[11]。

总而言之,我国人口基数大,病例数多,缺乏较高质量的临床资料总结。未来联合外科、心脏、消化、儿保、营养、护理等众多学科,建立长期有效的随访制度,配合合理的治疗设计,是解决现存先天性膈疝诊治中争议问题的重要途径。